• kronisk nyresygdom
• urinsyre
• allopurinol
• febuxostat
• epidemiologi og resultater
• risikofaktorer

Højere cirkulerende niveauer af urinsyre er forbundet med ny og progressiv CKD (1⇓-3). Som en modificerbar metabolit er urinsyre et potentielt mål for interventioner for at bremse CKD. Medicinering, kost og andre livsstilstiltag anvendes regelmæssigt i praksis til at sænke urinsyre hos patienter med gigt og kunne let overføres til CKD-behandling. Fordelen ved at behandle hyperurikæmi for at bremse CKD er imidlertid blevet diskuteret. I den seneste kliniske retningslinje for evaluering og behandling af kronisk nyresygdom (Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) blev det konkluderet, at der ikke var “tilstrækkelig dokumentation for at støtte eller afvise brugen af midler til at sænke serumurinsyrekoncentrationerne” som en strategi til at bremse CKD (www.kdigo.org). Siden da har feltet opfordret til mere stringente forsøgsresultater for at afgøre, om urinsyre bør være et mål for behandlingen (1). For nylig offentliggjorde New England Journal of Medicine to randomiserede kontrollerede forsøg med fokus på sænkning af urinsyre med allopurinol for at bremse CKD, hvilket bidrager til at løse denne usikkerhed (4,5). Dette perspektiv vil kort gennemgå beviser, der forbinder urinsyre og CKD-progression, og overveje bredere erfaringer for området.

Urikinsyre produceres fra purinnukleotidmetabolisme. Mennesker mangler det vigtigste kataboliske enzym, der nedbryder urinsyre, og de cirkulerende niveauer er derfor styret af produktions- og udskillelseshastighederne. Urinsyre produceres i højere grad hos patienter med et højt purin-, alkohol- og fruktoseindtag i kosten. Udskillelsen afhænger af nyrefunktionen, hvilket resulterer i en stærk korrelation med faldende GFR (2). Insulinresistens og metabolisk syndrom, diuretika og volumenkontraktion øger hver især nyre-reabsorptionen og øger niveauerne. Alt i alt påvirkes urinsyreniveauerne af forskellige faktorer, herunder kost, insulinresistens/metabolisk syndrom, nyrefunktion, volumenstatus, medicin og genetisk variation i nyretransportører, som hver især kan forvirre observationsundersøgelser (1).

Basisundersøgelser har defineret potentielle veje, der forbinder urinsyre med CKD. Mekanismerne omfatter endotheldysfunktion, aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet og oxidativ stress (1). Flere forsøg med mellemresultater sår imidlertid tvivl om relevansen af denne fysiologi hos patienterne. I et forsøg (n=149) forbedrede halvering af serumurinsyre med allopurinol eller probenecid ikke endothelfunktionen eller reducerede aktiveringen af renin-angiotensin-aldosteronsystemet efter 8 uger (6,7). Endvidere svækkes associationerne mellem urinsyre og CKD-progression i kohorter med CKD væsentligt, når der justeres for GFR (2). I kohorter uden CKD ved baseline var der ofte beskedne sammenhænge med nyopstået CKD på trods af GFR-justering (3).

Mange observationsundersøgelser inden for CKD-epidemiologi evaluerer multivariabelt justerede sammenhænge mellem biomarkører og resultater og har ikke anvendt mere stringente kausal inferensdesigns, der bedre kunne udvælge kandidater til kliniske forsøg, såsom mendelsk randomisering. Mendelsk randomiseringsundersøgelser kan reducere bias i epidemiologiske undersøgelser ved at fungere som “instrumenter”. I disse undersøgelser isolerer forskerne den variation i en egenskab, der udelukkende er genetisk betinget. Når man evaluerer ubeslægtede personer med samme forfædres baggrund, sorterer generne uafhængigt og er ikke relateret til miljømæssige forstyrrende faktorer som f.eks. kost eller kropssammensætning. Der er gennemført flere store undersøgelser med mendelsk randomisering, hvor urinsyre og CKD er blevet evalueret. For eksempel var der i en undersøgelse, der anvendte data fra >400 000 deltagere og 26 enkeltkerneotidvarianter, der påvirker urinsyreniveauerne, ingen kausal sammenhæng mellem urinsyre og tilstedeværelsen af CKD eller GFR (8). Dette var til trods for, at der blev gentaget kendte kausale sammenhænge med gigt.

De mest definitive resultater, der er vejledende for praksis, fås fra kliniske forsøg. I 2010 undersøgte Goicoechea et al. (9) allopurinols rolle med hensyn til at forebygge CKD, kardiovaskulære og dødelige hændelser og bremse progressionen over en median på 2 år hos 113 deltagere. De viste en reduktion i hændelsesfrekvenserne, men den ekstremt lille stikprøvestørrelse og det lave antal hændelser krævede bekræftelse i større forsøg på flere forskellige steder. For nylig offentliggjorde New England Journal of Medicine resultaterne af to større, randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg, der evaluerede effekten af urinsyresænkning ved hjælp af allopurinol på udviklingen af CKD. I Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Trial (n=530) blev allopurinol testet hos patienter med type 1-diabetes og relativt tidlig, men højrisiko, nyresygdom (gennemsnitlig GFR på ca. 70 ml/min pr. 1,73 m2) (4). Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (CKD-FIX) Trial (n=363) omfattede deltagere med diabetisk og ikke-diabetisk CKD, men lavere baseline GFR (gennemsnit på ca. 30 ml/min pr. 1,73 m2) (5). Begge forsøg blev gennemført på flere steder og indskrev højrisikopopulationer med enten albuminuri eller tegn på hurtig nedgang i nyrefunktionen (>3 ml/min pr. 1,73 m2 pr. år fald før indskrivning). I begge forsøg var faldet i GFR meningsfuldt i løbet af forsøget (henholdsvis ca. -2,5 og -3,3 ml/min pr. 1,73 m2 pr. år). Dette er vigtigt, fordi det tyder på, at de undersøgte patienter var dem, hos hvem det var stærkt berettiget at bremse CKD-progressionen farmakologisk. Begge forsøg viste også overbevisende beviser for, at lægemidlet påvirkede den terapeutiske målvej, idet der i begge forsøg blev opnået en stærk og vedvarende reduktion af urinsyre i behandlingsarmen sammenlignet med kontrol (2-3 mg/dl). Deltagerne i CKD-FIX havde i gennemsnit højere urinsyre ved baseline (gennemsnit 8,2 mg/dl) sammenlignet med PERL (gennemsnit 6,1 mg/dl). På trods af at de rigtige populationer blev undersøgt med et lægemiddel, der på en meningsfuld måde påvirkede målet, viste begge forsøg overbevisende negative resultater, idet der stort set ingen forskel var i tabet af GFR i løbet af opfølgningen i allopurinol i forhold til kontrol i begge forsøg. Selv om begge forsøg stadig var relativt små, var den estimerede forskel i GFR på tværs af grupperne så lille, at forsøg, der var to til tre gange større, højst usandsynligt ville omstøde resultaterne.

Både PERL og CKD-FIX undersøgte allopurinol. I et nyligt klinisk forsøg med 443 patienter med CKD-stadium G3, Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), blev febuxostat anvendt til at sænke urinsyre sammenlignet med placebo. FEATHER viste heller ingen forbedring af GFR. FEATHER var begrænset, fordi investigatorerne ikke selekterede efter høj progressionsrisiko, og derfor var faldet i nyrefunktion i løbet af undersøgelsen meget beskedent i begge grupper. Det er således mere udfordrende at udelukke en effekt af febuxostat i en højrisikopopopulation alene på grundlag af denne undersøgelse (10). Fortolket sammen med PERL og CKD-FIX er der ved at samle sig beviser for, at farmakologisk behandling af urinsyreniveauet ikke er indiceret med henblik på at bremse CKD.

Hvordan bør nyresamfundet reagere på disse resultater? Nye forsøg med sænkning af urinsyre giver et klart svar på disse behandlinger, som vil påvirke praksisanbefalingerne. Ikke alene viste undersøgelserne ikke fordele, men de havde også tilstrækkelig effekt og indskrev højrisikopopopulationer, der kunne udelukke vigtige virkninger og i vid udstrækning afgøre spørgsmålet om disse behandlingers rolle i sekundær forebyggelse i CKD. Disse resultater rejser imidlertid også et foruroligende spørgsmål. CKD-epidemiologien er fuld af eksempler på biokemiske målinger, som f.eks. urinsyre, der både påvirkes af CKD og er hypoteser om årsager til CKD-progression. Da mange af disse faktorer til en vis grad fortsætter efter justering for GFR, er de ofte impliceret i en selvforstærkende cyklus af forringelse af nyrefunktionen. Påståede forbindelser, som denne med urinsyre, bør få os til at bekymre os om, at mange af disse identificerede faktorer kun kan være biprodukter og ikke årsager til CKD. Det er dyrt, besværligt og langsommeligt udelukkende at basere sig på forsøg for at afklare disse spørgsmål. Der er et presserende behov for analytisk innovation i vores tilgang til opdagelse af risikofaktorer i forbindelse med CKD, herunder bedre “kontrol” af forvirring som følge af nyrefunktion. Tidligere inddragelse af kausal inferensdesigns og proof-of-concept-forsøg i opdagelsesrørledningen vil også forbedre vores kontrol af formodede mål.

En anden overvejelse er, at urinsyre kan være en markør eller et korrelat for en vigtig klinisk årsag til CKD-progression. Det er ofte lettere at drage konklusioner om biomarkører, der er lette at måle, i stedet for mere latente kliniske fænotyper, som i stigende grad anerkendes inden for lægevidenskaben. I dette eksempel er metabolisk syndrom og insulinresistens, kost og kropssammensætning alle stærke korrelater til urinsyre, som kan være markører for et negativt metabolisk miljø, der både er vigtigere og mere flygtigt end urinsyre alene. Inden for mange specialområder inden for epidemiologi fortolkes disse korrelationsmønstre eksplicit. Hvis der f.eks. opdages en enkelt nukleotidvariant inden for genetisk epidemiologi, kan et område med genetisk korrelation eller “linkage disequilibrium” undersøges. Hvis der findes en metabolit i metabolomikken, undersøges dens veje. Hvis en fødevare eller et næringsstof identificeres i ernæringsepidemiologi, undersøges eller rådgives kostmønstre ofte. Hvis vi skal gøre fremskridt inden for CKD-epidemiologi, skal vi bruge et mindre bogstaveligt og mere vidtrækkende syn på, hvad vores biokemiske spor kan betyde om det underliggende fænomen. Så selv om reduktion af urinsyre med målrettet farmakologisk behandling måske ikke reducerer CKD-progressionen, ville livsstilstiltag med fokus på det metaboliske syndrom så være mere effektive?

I sidste ende er den praktiske lære fra undersøgelser af urinsyre og CKD-progression noget enkel. Farmakologisk behandling for at sænke urinsyreniveauet er ikke egnet til at bremse CKD. Forsøgsresultaterne er klare. Men vi kan også lære om vores behov for at undersøge forvirring ved nyrefunktion grundigt og for at overveje mere flygtige fænotyper, når vi bevæger os fremad i vores søgen efter sekundær forebyggelse af CKD. Urinsyre er måske ikke svaret, men nye og uventede gennembrud (11) viser, at fremtiden er lys.