• chronische Nierenerkrankung
• Harnsäure
• Allopurinol
• Febuxostat
• Epidemiologie und Ergebnisse
• Risikofaktoren

Erhöhte zirkulierende Harnsäurespiegel sind mit neu aufgetretener und fortschreitender CKD verbunden (1⇓-3). Als veränderbarer Metabolit ist die Harnsäure ein potenzielles Ziel für Maßnahmen zur Verlangsamung der CKD. Medikamente, Diät und andere Lebensstilmaßnahmen werden in der Praxis regelmäßig zur Senkung der Harnsäure bei Gichtpatienten eingesetzt und könnten leicht auf die CKD-Behandlung übertragen werden. Der Nutzen einer Behandlung der Hyperurikämie zur Verlangsamung der CKD ist jedoch umstritten. Die jüngste Leitlinie für die klinische Praxis zur Bewertung und Behandlung chronischer Nierenerkrankungen (Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) kam zu dem Schluss, dass es “keine ausreichenden Beweise gibt, um den Einsatz von Mitteln zur Senkung der Serumharnsäurekonzentration” als Strategie zur Verlangsamung der CKD zu unterstützen oder zu widerlegen (www.kdigo.org). Seitdem hat die Fachwelt strengere Studien gefordert, um festzustellen, ob die Harnsäure ein Ziel der Therapie sein sollte (1). Kürzlich veröffentlichte das New England Journal of Medicine zwei randomisierte, kontrollierte Studien, die sich auf die Senkung der Harnsäure mit Allopurinol zur Verlangsamung von CKD konzentrierten und dazu beitrugen, diese Unsicherheit zu beseitigen (4,5). In diesem Beitrag werden die Beweise für einen Zusammenhang zwischen Harnsäure und dem Fortschreiten von CKD kurz zusammengefasst und weiterführende Lehren für das Fachgebiet gezogen.

Harnsäure wird im Purinnukleotid-Stoffwechsel produziert. Dem Menschen fehlt das wichtigste katabolische Enzym, das Harnsäure abbaut, so dass der zirkulierende Harnsäurespiegel von den Produktions- und Ausscheidungsraten bestimmt wird. Harnsäure wird bei Patienten mit hohem Purin-, Alkohol- und Fruktosekonsum in größerem Umfang gebildet. Die Ausscheidung hängt von der Nierenfunktion ab, was zu einer starken Korrelation mit einer sinkenden GFR führt (2). Insulinresistenz und metabolisches Syndrom, Diuretika und Volumenkontraktion verstärken die Rückresorption durch die Nieren und erhöhen die Werte. Insgesamt wird der Harnsäurespiegel durch verschiedene Faktoren beeinflusst, darunter Ernährung, Insulinresistenz/metabolisches Syndrom, Nierenfunktion, Volumenstatus, Medikamente und genetische Variationen bei Nierentransportern, von denen jeder einzelne Beobachtungsstudien verfälschen kann (1).

Grundlagenstudien haben potenzielle Wege definiert, die Harnsäure mit CKD in Verbindung bringen. Zu den Mechanismen gehören endotheliale Dysfunktion, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und oxidativer Stress (1). Mehrere Studien mit Zwischenergebnissen lassen jedoch Zweifel an der Relevanz dieser physiologischen Faktoren bei Patienten aufkommen. In einer Studie (n=149) führte die Halbierung der Serumharnsäure mit Allopurinol oder Probenecid nach 8 Wochen weder zu einer Verbesserung der Endothelfunktion noch zu einer Verringerung der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (6,7). Darüber hinaus werden die Assoziationen zwischen Harnsäure und dem Fortschreiten der CKD in Kohorten mit CKD erheblich abgeschwächt, wenn sie um die GFR bereinigt werden (2). In Kohorten ohne CKD bei Studienbeginn blieben die Assoziationen mit neu auftretender CKD trotz GFR-Anpassung oft in bescheidenem Maße bestehen (3).

Viele Beobachtungsstudien in der CKD-Epidemiologie bewerten multivariable bereinigte Assoziationen zwischen Biomarkern und Behandlungsergebnissen und haben keine strengeren Designs für kausale Schlussfolgerungen verwendet, die eine bessere Auswahl von Kandidaten für klinische Studien ermöglichen würden, wie z. B. die Mendelsche Randomisierung. Mendelsche Randomisierungsstudien können die Verzerrungen in epidemiologischen Studien verringern, indem sie als “Instrumente” dienen. Bei diesen Studien isolieren die Forscher die rein genetisch bedingte Variation eines Merkmals. Bei der Untersuchung von nicht verwandten Personen mit demselben Abstammungshintergrund sortieren die Gene unabhängig voneinander und stehen nicht in Zusammenhang mit umweltbedingten Störfaktoren wie Ernährung oder Körperzusammensetzung. Es wurden mehrere große Mendelsche Randomisierungsstudien durchgeführt, in denen Harnsäure und CKD untersucht wurden. In einer Studie beispielsweise, die Daten von >400.000 Teilnehmern und 26 Einzelnukleotidvarianten, die den Harnsäurespiegel beeinflussen, verwendete, wurde kein kausaler Zusammenhang zwischen Harnsäure und dem Vorhandensein von CKD oder GFR festgestellt (8). Dies geschah trotz der Wiederholung bekannter kausaler Assoziationen mit Gicht.

Die aussagekräftigsten Ergebnisse für die Praxis werden aus klinischen Studien gewonnen. 2010 untersuchten Goicoechea et al. (9) bei 113 Teilnehmern die Rolle von Allopurinol bei der Prävention von CKD, kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität sowie bei der Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit über einen Zeitraum von durchschnittlich 2 Jahren. Sie wiesen eine Verringerung der Ereignisraten nach, aber der extrem kleine Stichprobenumfang und die geringe Zahl der Ereignisse erfordern eine Bestätigung in größeren Studien mit mehreren Standorten. Kürzlich veröffentlichte das New England Journal of Medicine die Ergebnisse zweier größerer, randomisierter, kontrollierter klinischer Studien, in denen die Wirkung einer Harnsäuresenkung mit Allopurinol auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung untersucht wurde. In der Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL)-Studie (n=530) wurde Allopurinol bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und einer relativ frühen, aber risikoreichen Nierenerkrankung (mittlere GFR von etwa 70 ml/min pro 1,73 m2) getestet (4). Die kontrollierte Studie zur Verlangsamung des Fortschreitens der Nierenerkrankung durch Hemmung der Xanthinoxidase (CKD-FIX) (n=363) umfasste Teilnehmer mit diabetischer und nichtdiabetischer CKD, aber niedrigerer Ausgangs-GFR (im Mittel etwa 30 ml/min pro 1,73 m2) (5). Beide Studien wurden an mehreren Standorten durchgeführt und nahmen Hochrisikopopulationen auf, die entweder eine Albuminurie aufwiesen oder bei denen eine rasche Verschlechterung der Nierenfunktion festgestellt wurde (>3 ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr vor der Aufnahme in die Studie). In beiden Studien war die Abnahme der GFR während der Studie signifikant (etwa -2,5 bzw. -3,3 ml/min pro 1,73 m2 pro Jahr). Dies ist wichtig, weil es darauf hindeutet, dass es sich bei den untersuchten Patienten um solche handelte, bei denen eine pharmakologische Verlangsamung des CKD-Verlaufs dringend geboten war. Beide Studien lieferten auch überzeugende Belege dafür, dass das Medikament den therapeutischen Zielpfad beeinflusst, da in beiden Studien eine starke und anhaltende Senkung der Harnsäure im Behandlungsarm im Vergleich zur Kontrollgruppe (2-3 mg/dl) erreicht wurde. Die Teilnehmer an CKD-FIX hatten bei Studienbeginn im Durchschnitt höhere Harnsäurewerte (durchschnittlich 8,2 mg/dl) als die Teilnehmer an PERL (durchschnittlich 6,1 mg/dl). Obwohl in beiden Studien die richtigen Populationen mit einem Medikament untersucht wurden, das das Ziel sinnvoll beeinflusst, zeigten beide Studien überzeugend negative Ergebnisse, wobei es in beiden Studien praktisch keinen Unterschied im GFR-Verlust während der Nachbeobachtung bei Allopurinol gegenüber der Kontrollgruppe gab. Obwohl beide Studien noch relativ klein waren, war der geschätzte Unterschied in der GFR zwischen den Gruppen so gering, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass zwei- bis dreimal so große Studien die Ergebnisse umkehren würden.

Bei PERL und CKD-FIX wurde Allopurinol untersucht. In einer neueren klinischen Studie an 443 Patienten mit CKD im Stadium G3, der Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), wurde Febuxostat zur Senkung der Harnsäure im Vergleich zu Placebo eingesetzt. Auch FEATHER zeigte keine Verbesserung der GFR. FEATHER war insofern begrenzt, als die Prüfer nicht nach einem hohen Progressionsrisiko selektierten und daher die Abnahme der Nierenfunktion während der Studie in beiden Gruppen sehr bescheiden war. Daher ist es schwieriger, allein auf der Grundlage dieser Studie eine Wirkung von Febuxostat in einer Population mit höherem Risiko auszuschließen (10). Zusammen mit PERL und CKD-FIX häufen sich die Hinweise, dass eine pharmakologische Behandlung des Harnsäurespiegels zur Verlangsamung der CKD nicht angezeigt ist.

Wie sollte die Nierengemeinschaft auf diese Ergebnisse reagieren? Neue Studien zur Senkung des Harnsäurespiegels geben eine klare Antwort auf diese Therapien, die sich auf die Praxisempfehlungen auswirken wird. Die Studien konnten nicht nur keinen Nutzen nachweisen, sondern verfügten auch über eine ausreichende Aussagekraft und nahmen Hochrisikopopulationen auf, so dass wichtige Effekte ausgeschlossen werden konnten und die Frage nach der Rolle dieser Therapien in der Sekundärprävention bei CKD weitgehend geklärt ist. Allerdings werfen diese Ergebnisse auch eine beunruhigende Frage auf. In der CKD-Epidemiologie gibt es zahlreiche Beispiele für biochemische Messwerte wie Harnsäure, die sowohl von der CKD beeinflusst werden als auch als Ursache für das Fortschreiten der CKD vermutet werden. Da viele dieser Faktoren bis zu einem gewissen Grad auch nach Anpassung der GFR fortbestehen, werden sie häufig in einen sich selbst wiederholenden Kreislauf der Verschlechterung der Nierenfunktion einbezogen. Angebliche Assoziationen, wie die mit der Harnsäure, sollten uns zu denken geben, dass viele dieser identifizierten Faktoren nur Nebenprodukte und nicht Ursachen der CKD sein könnten. Sich ausschließlich auf Studien zu verlassen, um diese Fragen zu klären, ist teuer, aufwändig und langsam. Analytische Innovationen in unserem Ansatz zur Entdeckung von Risikofaktoren bei CKD, einschließlich einer besseren “Kontrolle” der Verwechslung durch die Nierenfunktion, sind dringend erforderlich. Eine frühere Einbeziehung von Kausalschluss-Designs und Proof-of-Concept-Studien in die Entdeckungspipeline wird auch unsere Prüfung mutmaßlicher Zielmoleküle verbessern.

Eine weitere Überlegung ist, dass Harnsäure ein Marker oder ein Korrelat einer wichtigen klinischen Ursache für das Fortschreiten der CKD sein kann. Es ist oft einfacher, Schlussfolgerungen über leicht zu messende Biomarker zu ziehen als über latentere klinische Phänotypen, die in der Medizin zunehmend anerkannt werden. In diesem Beispiel sind das metabolische Syndrom und die Insulinresistenz, die Ernährung und die Körperzusammensetzung allesamt starke Korrelate der Harnsäure, die Marker für ein ungünstiges metabolisches Milieu sein können, das sowohl wichtiger als auch schwer fassbarer ist als die Harnsäure allein. In vielen Spezialgebieten der Epidemiologie werden diese Korrelationsmuster ausdrücklich interpretiert. Wenn beispielsweise in der genetischen Epidemiologie eine einzelne Nukleotidvariante entdeckt wird, kann eine Region mit genetischer Korrelation oder “Kopplungsungleichgewicht” untersucht werden. Wird in der Metabolomik ein Metabolit gefunden, werden seine Stoffwechselwege untersucht. Wird in der Ernährungsepidemiologie ein Lebensmittel oder ein Nährstoff identifiziert, werden häufig Ernährungsmuster untersucht oder empfohlen. Um Fortschritte in der CKD-Epidemiologie zu erzielen, müssen wir unsere biochemischen Hinweise auf das zugrundeliegende Phänomen weniger wörtlich nehmen und umfassender betrachten. Auch wenn die Senkung der Harnsäure durch eine gezielte pharmakologische Therapie das Fortschreiten der CKD nicht verringern kann, wären dann nicht Lebensstilansätze, die sich auf das metabolische Syndrom konzentrieren, wirksamer?

Die praktische Lehre aus den Studien über Harnsäure und das Fortschreiten der CKD ist letztlich recht einfach. Eine pharmakologische Behandlung zur Senkung des Harnsäurespiegels ist nicht geeignet, die CKD zu verlangsamen. Die Studienergebnisse sind eindeutig. Aber wir können daraus auch lernen, dass wir bei der Suche nach Sekundärprävention bei CKD die Verwechslung durch die Nierenfunktion gründlich überprüfen und schwer fassbare Phänotypen berücksichtigen müssen. Harnsäure ist vielleicht nicht die Antwort, aber neue und unerwartete Durchbrüche (11) zeigen, dass die Zukunft vielversprechend ist.

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