INTRODUCTION

Die Diagnose der kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) – eine immer häufiger auftretende Erkrankung1 – stützt sich in der Regel auf klinische Daten und echokardiographische Befunde.2 Fehler bei der Diagnose von Herzinsuffizienz sind jedoch relativ häufig, insbesondere in der Primärversorgung und in der Notaufnahme; man geht davon aus, dass zwischen 25 % und 50 % aller klinischen Diagnosen von Herzinsuffizienz, die in diesen Bereichen gestellt werden, falsch sind.3 In den letzten Jahren hat sich die Bestimmung der Spiegel des natriuretischen Hirnpeptids (BNP und seiner N-terminalen Fraktion, bekannt als NT-proBNP) als nützlich für die Diagnose von Herzinsuffizienz erwiesen. Studien, die in Primärversorgungszentren und Notaufnahmen von Krankenhäusern durchgeführt wurden, haben die hervorragende diagnostische Genauigkeit dieser Marker bestätigt.4,5 Die routinemäßige Bestimmung dieser Marker hat sich jedoch noch nicht durchgesetzt; die Kosten dieses Verfahrens und die durch experimentelle Arbeiten noch nicht geklärten Zweifel scheinen zu den Hauptgründen zu gehören.6-12 Was letztere betrifft, so wurden die meisten Studien in diesem Bereich an einem einzigen Zentrum durchgeführt und betrafen ausgewählte Zentren und sehr homogene Patienten – in der Regel mit eingeschränkter systolischer Funktion10-12 (ganz anders als das alltägliche Bild der Herzinsuffizienz in der klinischen Praxis). Darüber hinaus bieten sie Cut-off-Werte, die stark voneinander abweichen und vom Schweregrad der erlittenen Dyspnoe, dem medizinischen Umfeld (Notaufnahme eines Krankenhauses oder andere Umgebungen) und dem Alter des Patienten abhängen. Die vorliegende Arbeit berichtet über eine Studie zum diagnostischen Nutzen der Messung des NT-proBNP-Spiegels in einer heterogeneren Patientenpopulation, d. h. in einer Population, die derjenigen in der Routinepraxis ähnlicher ist. An der Studie nahmen 12 spanische Krankenhäuser mit unterschiedlichem Versorgungsgrad teil. Alle Patienten wurden mit Dyspnoe (von unterschiedlichem Schweregrad) entweder in der Notaufnahme eines Krankenhauses oder in einer Spezialambulanz vorgestellt; einige hatten eine erhaltene systolische Funktion, andere eine eingeschränkte systolische Funktion.

METHODEN

Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um 247 konsekutive Patienten, die sich in der Notaufnahme oder in kardiologischen oder internistischen Kliniken von 12 spanischen Krankenhäusern (siehe Anhang) mit kürzlich aufgetretener Dyspnoe vorstellten. Patienten, bei denen zuvor eine Herzinsuffizienz oder andere Probleme im Zusammenhang mit Dyspnoe diagnostiziert worden waren (in der Regel signifikante bronchopulmonale Erkrankungen), wurden ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit Nierenversagen (in Dialysebehandlung) und Patienten, die bei der Vorstellung ein akutes Koronarsyndrom hatten. Die einbezogenen Patienten gehörten alle den Dyspnoe-Funktionsklassen II, III oder IV an. Alle Patienten wurden über die Ziele der Studie aufgeklärt und gaben ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie. Allen Patienten wurde Blut abgenommen, um die NT-proBNP-Plasmakonzentration zu bestimmen. Die Diagnose einer Herzinsuffizienz wurde immer dann von einem Facharzt gestellt (der gegenüber den festgestellten NT-proBNP-Konzentrationen “blind” war), wenn die Kriterien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie hinsichtlich der klinischen Symptome und der Ergebnisse der Doppler-Echokardiographie2 erfüllt waren. Jeder Patient wurde anamnestisch untersucht, und alle unterzogen sich einer Doppler-Echokardiographie, einer körperlichen Untersuchung und einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs, bevor eine solche Diagnose gestellt wurde. Um die diagnostischen Unterschiede zwischen den Zentren zu verringern, hielten die teilnehmenden Ärzte eine Reihe von Besprechungen ab, um die diagnostischen Kriterien zu vereinheitlichen.

In den teilnehmenden Kliniken wurden den Patienten zwischen 08.00 und 09.00 Uhr Blutproben entnommen; bei denjenigen, die sich in der Notaufnahme vorstellten, wurden die Blutproben zu einem geeigneten Zeitpunkt während des Besuchs entnommen, jedoch immer vor Beginn der Behandlung der Herzinsuffizienz. Die Proben wurden bei 1500 U/min zentrifugiert und bis zur Analyse bei 80 °C gelagert. Die NT-proBNP-Plasmakonzentrationen (pg/ml) wurden mit einem Elecsys 1010-Analysegerät (Roche Diagnostics) bestimmt.

Demografische, klinische, analytische und echokardiografische Daten wurden von jedem Patienten erfasst, in eine Datenbank eingegeben und von einem unabhängigen Unternehmen mit der Software SAS v. 8.02 für Windows analysiert.

Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: diejenigen mit Dyspnoe aufgrund von Herzinsuffizienz und diejenigen mit Dyspnoe nicht-kardialen Ursprungs. Die Ergebnisse für die gemessenen Variablen wurden als Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) ausgedrückt. Die qualitativen Variablen wurden mit dem Χ2-Test und dem McNemar-Test für unabhängige bzw. gepaarte Daten verglichen. Die NT-proBNP-Werte wiesen keine Normalverteilung auf und wurden daher mit dem Mann-Whitney- oder Wilcoxon-Test (für unabhängige bzw. gepaarte Daten) verglichen. Der Kruskal-Wallis-Test wurde verwendet, um mehr als 2 Gruppen von nicht gepaarten Daten zu vergleichen. Für die NT-proBNP-Werte in Bezug auf die Diagnose von Herzinsuffizienz wurden ROC-Kurven (Receiver Operating Characteristic) erstellt. Die diagnostische Präzision wurde durch Berechnung der Sensitivität, Spezifität sowie der positiven und negativen Vorhersagekraft der NT-proBNP-Grenzwerte bestimmt. Die Signifikanz wurde auf P

ERGEBNISSE

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 70±11 Jahre; 131 (57%) waren Männer und 116 (43%) waren Frauen. Bei 161 Patienten (65 %) wurde eine kongestive Herzinsuffizienz diagnostiziert; bei den übrigen 86 (35 %) hatte die Dyspnoe eine nicht-kardiale Ursache. Von den Patienten mit Herzinsuffizienz fielen 44 % in die Funktionsklasse II, weitere 44 % in die Klasse III und 12 % in die Klasse IV. Von den Patienten mit nicht-kardialer Dyspnoe fielen 89 % in die Funktionsklasse II, 8 % in die Klasse III und 3 % in die Klasse IV; die Hauptursache der Dyspnoe bei diesen Patienten war eine bronchopulmonale Erkrankung (57 Patienten), gefolgt von Anämie (10 Patienten), Angstzuständen (8 Patienten), schwerer Adipositas (7 Patienten) und Dyspnoe multifaktorieller Ursache (Alter, Adipositas, sitzender Lebensstil usw.) (4 Patienten).

Unterschiede in den klinischen, analytischen und körperlichen Untersuchungsergebnissen von Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz

Tabelle 1 zeigt die demographischen Merkmale und relevanten medizinischen Hintergründe der beiden Patientengruppen. Das Alter der Patienten mit Herzinsuffizienz war signifikant höher, wobei es keinen Unterschied in Bezug auf das Geschlecht gab. Die Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren war in beiden Gruppen ähnlich, mit Ausnahme einer etwas höheren Prävalenz von Hyperlipidämie bei den Patienten mit Dyspnoe nicht kardialen Ursprungs (36 % gegenüber 22 %; P=.02). Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung der beiden Patientengruppen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Körpergewicht, Größe oder Blutdruck festgestellt. Die Herzfrequenz war bei den Patienten, bei denen CHF diagnostiziert wurde, höher (PPP

Tabelle 3 zeigt die wichtigsten biochemischen und analytischen Ergebnisse. Hinsichtlich der Konzentrationen von Hämoglobin, Serumionen oder Kreatininkinase wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt, obwohl die Patienten mit Herzinsuffizienz höhere Blutzucker- und Bilirubinwerte und eine höhere Serumkreatininkonzentration aufwiesen.

Abbildung 1. Mittlere N-terminale BNP- und NT-proBNP-Plasmaspiegel bei Patienten mit und ohne kongestiver Herzinsuffizienz sowie bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, stratifiziert nach Dyspnoe-Funktionsklasse.

Abbildung 2. Mittlere N-terminale BNP- und NT-proBNP-Plasmaspiegel bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz in Abhängigkeit von der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) (über oder unter 45 %) und dem Vorhandensein oder Fehlen einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH). NS bedeutet nicht signifikant.

Abbildung 3 zeigt die Fläche unter der ROC-Kurve für Plasma-NT-proBNP in Bezug auf die Diagnose von CHF. Die mittlere Fläche unter der Kurve betrug 0,87±0,02 (95% Konfidenzintervall , 0,82-0,91). Der Cut-off-Wert für NT-proBNP von 1335 pg/ml zeigte eine Sensitivität von 77 %, eine Spezifität von 92 %, eine positive Vorhersagekraft von 94 % und eine negative Vorhersagekraft von 68 % für die Diagnose von CHF. Das bedeutet, dass 94 % der Patienten mit Atemnot, die einen NT-proBNP-Wert von >1335 pg/mL aufwiesen, an Herzinsuffizienz litten, obwohl fast ein Drittel der Patienten mit niedrigeren Werten ebenfalls an Herzinsuffizienz litten. Der Wert von 76 pg/ml erwies sich als Cut-off-Wert mit einer sehr hohen negativen Vorhersagekraft. Die Sensitivität dieses Wertes für die Diagnose von Herzinsuffizienz lag bei 98 %, die Spezifität bei sehr niedrigen 16 %, die positive Vorhersagekraft bei 70 % und die negative Vorhersagekraft bei 93 %. Somit wurden Patienten mit Dyspnoe mit NT-proBNP-Werten von

Abbildung 3. ROC-Kurve für den diagnostischen Wert von NT-proBNP. S steht für die Sensitivität; Sp für die Spezifität; PPP für die positive Vorhersagekraft; NPP für die negative Vorhersagekraft.

DISKUSSION

Es ist bekannt, dass die Diagnose von Herzinsuffizienz in Erstversorgungszentren und Notaufnahmen häufig falsch gestellt wird – in der Tat sind etwa 25 % bis 50 % aller dort gestellten Herzinsuffizienz-Diagnosen falsch.3 Einer der Gründe dafür ist die geringe diagnostische Präzision der Symptome, Anzeichen und elektrokardiographischen und radiologischen Befunde, die mit Herzinsuffizienz in Verbindung stehen. Dies wird durch die vorliegenden Ergebnisse bestätigt. Tabelle 2 zeigt, dass nur bei 15 % der Patienten, bei denen eine Herzinsuffizienz diagnostiziert wurde, Knistergeräusche zu hören waren und dass nur bei 26 % ein drittes Herzgeräusch zu hören war. Obwohl diese Befunde sehr spezifisch für die Diagnose von CHF sind (sie wurden nur bei 1 % bzw. 3 % der Patienten mit Dyspnoe nicht kardialen Ursprungs gehört), ist ihre Sensitivität sehr gering. Das Gegenteil gilt für Röntgen- und elektrokardiographische Befunde, die eine höhere Sensitivität, aber eine sehr geringe Spezifität aufweisen. Ein weiterer Grund für die vielen Fehldiagnosen ist der geringe Zugang zu echokardiographischen Geräten in der Notaufnahme und der Primärversorgung sowie die Probleme bei der Interpretation der Ergebnisse. Es ist daher sehr wichtig, dass neue, zuverlässige, einfache und zugängliche Diagnosetechniken zur Verfügung stehen, wenn wir die Genauigkeit der Diagnose von Herzinsuffizienz verbessern wollen. Ein solches Verfahren ist die Bestimmung von BNP und NT-proBNP im Plasma. Mehrere Studien haben die hervorragende Genauigkeit dieser biochemischen Marker bei der Diagnose von Herzinsuffizienz gezeigt,6-12 was dazu geführt hat, dass sie in den Diagnosealgorithmus der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie aufgenommen wurden.2 Diese Peptide scheinen auch bei der prognostischen Stratifizierung nützlich zu sein,13,14 bei der Auswahl von Herztransplantationskandidaten,15 und bei der Überwachung der Herzinsuffizienzbehandlung.16 Andere Studien haben gezeigt, dass diese Peptide bei der Bestimmung der Prognose von Patienten, die sich einer Herztransplantation unterzogen haben,17 bei der prognostischen Beurteilung von akuten Koronarsyndromen,18,19 und sogar bei der Aortenstenose von Bedeutung sind.20

Trotz der Belege für die Vorteile der Bestimmung von BNP- und NT-proBNP-Spiegeln wird dies jedoch nicht häufig praktiziert. Das mag zum Teil an den Kosten liegen, aber auch an den Zweifeln und Kontroversen, die die Ergebnisse der oben genannten Studien immer noch umgeben. Bei der Mehrzahl der Studien handelt es sich um Studien an einem einzigen Zentrum – häufig an spezialisierten und ausgewählten Herzinsuffizienzabteilungen -, was natürlich Zweifel aufkommen lässt, ob die erzielten Ergebnisse auf eine allgemeinere Population von Herzinsuffizienzpatienten übertragbar sind. In mehreren Studien wurden beispielsweise nur Patienten mit systolischer Dysfunktion einbezogen10-12 – ein Zustand, der nur bei 50-60 % der Patienten mit Herzinsuffizienz auftritt.1 Eine weitere Quelle von Zweifeln für den allgemeinen Kliniker ist die Vielfalt der verwendeten Einheiten (ng/L, pg/mL, pmol/L),7-10 wodurch die Cut-off-Werte je nach der Einheit, in der sie ausgedrückt werden, unterschiedlich ausfallen (kürzlich wurde ein Konsens darüber erzielt, dass die Einheit pg/mL verwendet werden sollte). Ein weiteres mögliches Problem ist die Variabilität der von den einzelnen Studien empfohlenen Cut-off-Werte (selbst wenn sie dieselben Einheiten verwenden); je nach Körpergewicht und Alter können die BNP- und NT-proBNP-Werte für denselben Grad der Herzinsuffizienz und denselben intraventrikulären Druck variieren.10 Darüber hinaus sind die empfohlenen Cut-off-Werte niedriger, wenn diese Peptide beim CHF-Screening in der Allgemeinbevölkerung oder in der Primärversorgung verwendet werden, als in der Notaufnahme, wenn es um Patienten mit schwerer Dyspnoe geht.6,10-12

Die vorliegende Arbeit versucht, einige dieser Zweifel zu klären, indem sie ein multizentrisches Design verwendet, an dem 12 spanische Krankenhäuser (die verschiedene Ebenen der Gesundheitsversorgung repräsentieren) beteiligt sind, und indem sie Patienten einbezieht, die sich in Notaufnahmen und kardiologischen oder internistischen Kliniken mit kürzlich aufgetretener Dyspnoe vorstellen, ohne dass zuvor eine Krankheit diagnostiziert wurde, die solche Symptome hervorrufen könnte. Das Durchschnittsalter der untersuchten Population betrug 70 Jahre, fast die Hälfte der Patienten waren Frauen, der Schweregrad der Dyspnoe war sehr unterschiedlich (44 % der Patienten gehörten der Funktionsklasse II an, weitere 44 % der Funktionsklasse III und 12 % der Funktionsklasse IV), und die mittlere LVEF war mit 49±18 % fast normal (d. h. ein großer Teil der Patienten hatte eine erhaltene systolische Funktion). Die untersuchte Population war somit repräsentativ für die allgemeine Population von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Dyspnoe. Wichtig ist, dass die Ergebnisse frühere Erkenntnisse zu bestätigen scheinen. Die NT-proBNP-Plasmaspiegel waren bei Patienten mit Herzinsuffizienz signifikant höher als bei Patienten mit nicht kardial bedingter Dyspnoe (Abbildung 1) und wiesen eine sehr gute diagnostische Präzision auf (Fläche unter der ROC-Kurve 0,87 0,02; 95% CI, 0,82-0,91) (Abbildung 3). Der NT-proBNP-Spiegel stieg mit dem Schweregrad der Dyspnoe an (Abbildung 1), was die Ergebnisse anderer Studien bestätigt.6,10,11 Interessanterweise waren die NT-proBNP-Werte bei Patienten mit CHF und einer LVEF von über oder unter 45 % ähnlich (Abbildung 2). Dies deutet darauf hin, dass NT-proBNP-Werte bei der Diagnose von Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion nützlich sind. Ein weiterer Beleg dafür ist die Tatsache, dass die Patienten mit einem gestörten ventrikulären diastolischen Muster signifikant höhere NT-proBNP-Werte aufwiesen als die Patienten mit normaler diastolischer Funktion – ein Umstand, der auch in früheren Studien berichtet wurde.21

Ein weiteres interessantes Merkmal der vorliegenden Studie ist, dass die diagnostische Präzision, obwohl bemerkenswert, etwas geringer war als in anderen Studien, die homogenere Patienten einschlossen. In der vorliegenden Studie lag die Fläche unter der ROC-Kurve bei 0,87±0,02, während sie in den meisten anderen Studien über 0,90 lag.6-12 Der optimale Cut-off-Wert in der vorliegenden Studie lag bei 1335 pg/ml; dies war mit einer negativen Vorhersagekraft von 68 % verbunden, während dieser Wert in anderen Studien >90 % betrug. Die positive Vorhersagekraft des NT-proBNP-Spiegels war in der vorliegenden Stichprobe sehr hoch (94 %). Das bedeutet, dass in einer Population mit den Merkmalen der vorliegenden Stichprobe fast alle (94 %), die sich in einer Notaufnahme oder Ambulanz mit NT-proBNP-Werten von >1335 pg/ml vorstellen, Herzinsuffizienz haben. Allerdings haben auch etwa 32 % der Patienten mit niedrigeren Werten eine Herzinsuffizienz. Wenn der niedrigere Grenzwert von 76 pg/ml verwendet wird, haben fast 100 % der Patienten mit niedrigeren Werten keine Herzinsuffizienz, obwohl die Spezifität dieses Grenzwerts sehr gering ist. In einer neueren spanischen Studie mit Patienten, die mit Dyspnoe unbekannter Ursache in die Notaufnahme kamen, fanden Pascual et al22 eine Fläche unter der Kurve (0,72), die niedriger war als die der vorliegenden Studie, obwohl diese Autoren eine höhere negative Vorhersagekraft (92 %) erzielten. Der in dieser früheren Studie vorgeschlagene optimale Cut-off-Wert lag bei 900 pg/ml.22 Wie Bayés-Genís in dem diesen Artikel begleitenden Leitartikel postuliert, wäre die Bestimmung der Peptidspiegel bei Patienten mit Dyspnoe zweifelhaften Ursprungs von größtem Nutzen und am wenigsten nützlich, wenn die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung und andere anfängliche Befunde eindeutig auf eine eindeutige Ursache der Dyspnoe hindeuten.23

ZUSAMMENFASSUNG

Die Bestimmung des NT-proBNP-Plasmaspiegels ist für die Diagnose von Herzinsuffizienz in der allgemeinen Bevölkerung von Patienten mit Verdacht auf Herzinsuffizienz sehr wichtig. Die vorliegenden Ergebnisse weisen jedoch einige Unterschiede zu früher veröffentlichten Ergebnissen auf, die sich auf eine größere Anzahl ausgewählter Patienten beziehen. Die diagnostische Genauigkeit war zwar gut, aber etwas geringer als in früheren Studien, und es scheinen zwei Cut-off-Werte erforderlich zu sein: ein Wert, der für die Diagnose von Herzinsuffizienz ausreicht, und ein Wert, der die Diagnose von Herzinsuffizienz ausschließt. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass der optimale Cut-off-Wert effizienter ist, wenn es darum geht, die Diagnose einer Herzinsuffizienz zu bestätigen (sehr hohe positive Vorhersagekraft), als wenn es darum geht, eine Herzinsuffizienz auszuschließen (geringere negative Vorhersagekraft, das Gegenteil von dem, was in früheren Studien berichtet wurde). Die Tatsache, dass mehr als die Hälfte der Patienten in der vorliegenden Stichprobe eine LVEF von 45 % oder mehr aufwiesen (d. h. die meisten Patienten mit diagnostizierter Herzinsuffizienz hatten eine erhaltene systolische Funktion), könnte die vorliegenden Ergebnisse beeinflusst haben; neuere Studien deuten darauf hin, dass die natriuretischen Peptide mit vergrößerten Ventrikeldurchmessern verbunden sind.24 Es könnte daher notwendig sein, den diagnostischen Wert der Bestimmung des NT-proBNP-Spiegels bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener und eingeschränkter systolischer Funktion zu untersuchen.

Die wichtigste Einschränkung der vorliegenden Studie besteht darin, dass die Stichprobengröße keine Analyse der verschiedenen Altersgruppen erlaubte – und Cut-off-Werte können mit dem Alter der Patienten variieren.25 Auch konnten die Patienten mit schwerer Dyspnoe, die sich in der Notaufnahme vorstellten, nicht von denen mit weniger schwerer Dyspnoe getrennt werden, die sich in Ambulanzen vorstellten. Darüber hinaus konnte der Einfluss des Körpergewichts26 auf die Ergebnisse nicht untersucht werden. Die Ergebnisse bestätigen jedoch den diagnostischen Nutzen der Bestimmung des NT-proBNP-Spiegels bei nicht selektierten Patienten mit Verdacht auf Herzinsuffizienz. Die Bestimmung dieser Marker sollte in die Gesamtbeurteilung solcher Patienten einbezogen werden, wie in den kürzlich von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie veröffentlichten Leitlinien angegeben.2

APPENDIX. TEILNEHMENDE ZENTREN UND FORSCHER

Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Universitätsklinikum von Elche: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Krankenhaus Reina Sofía (Córdoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Krankenhaus San Agustín de Avilés: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Krankenhaus Clínico Universitario de Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Krankenhaus Vall d’Hebron (Barcelona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Krankenhaus Virgen del Rocío (Sevilla): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Krankenhaus von Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Krankenhaus Miguel Servet (Zaragoza): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Krankenhaus General Universitario de Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Hospital Clinico de Barcelona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Krankenhaus Fundación Alcorcón (Madrid): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.

*Der Anhang enthält eine Liste aller Forscher und teilnehmenden Krankenhäuser der spanischen Muticenter NT-proBNP-IC-Studie.

Diese Arbeit wurde teilweise durch einen Zuschuss von Roche Diagnostics finanziert.