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Los niveles circulantes más elevados de ácido úrico se asocian a la ERC nueva y progresiva (1⇓-3). Como metabolito modificable, el ácido úrico es un objetivo potencial de las intervenciones para frenar la ERC. Los medicamentos, la dieta y otros enfoques de estilo de vida se utilizan regularmente en la práctica para reducir el ácido úrico en pacientes con gota y podrían trasladarse fácilmente a la atención de la ERC. Sin embargo, se ha debatido el beneficio de tratar la hiperuricemia para frenar la ERC. La más reciente Guía de Práctica Clínica para la Evaluación y el Tratamiento de la Insuficiencia Renal Crónica concluyó que no había “pruebas suficientes para apoyar o refutar el uso de agentes para reducir las concentraciones séricas de ácido úrico” como estrategia para frenar la ERC (www.kdigo.org). Desde entonces, el sector ha solicitado pruebas más rigurosas para determinar si el ácido úrico debe ser un objetivo del tratamiento (1). Recientemente, el New England Journal of Medicine ha publicado dos ensayos controlados aleatorios centrados en la reducción del ácido úrico con alopurinol para frenar la ERC, lo que ha contribuido a resolver esta incertidumbre (4,5). Esta perspectiva revisará brevemente las pruebas que relacionan el ácido úrico y la progresión de la ERC y considerará lecciones más amplias para el campo.

El ácido úrico se produce a partir del metabolismo de los nucleótidos de purina. Los seres humanos carecen de la principal enzima catabólica que degrada el ácido úrico, por lo que los niveles circulantes se rigen por las tasas de producción y excreción. El ácido úrico se produce en mayor proporción en pacientes con una ingesta elevada de purinas, alcohol y fructosa en la dieta. La excreción depende de la función renal, por lo que existe una fuerte correlación con el descenso de la TFG (2). La resistencia a la insulina y el síndrome metabólico, los diuréticos y la contracción del volumen aumentan la reabsorción renal y elevan los niveles. En resumen, los niveles de ácido úrico se ven afectados por diversos factores, como la dieta, la resistencia a la insulina/síndrome metabólico, la función renal, el estado del volumen, los medicamentos y la variación genética de los transportadores renales, cada uno de los cuales puede confundir los estudios observacionales (1).

Los estudios básicos han definido posibles vías que relacionan el ácido úrico con la ERC. Los mecanismos incluyen la disfunción endotelial, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y el estrés oxidativo (1). Sin embargo, varios ensayos de resultados intermedios ponen en duda la relevancia de esta fisiología en los pacientes. En un ensayo (n=149), la reducción a la mitad del ácido úrico sérico con alopurinol o probenecid no mejoró la función endotelial ni redujo la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona a las 8 semanas (6,7). Además, las asociaciones entre el ácido úrico y la progresión de la ERC en cohortes con ERC se debilitan sustancialmente al ajustar por el FG (2). En cohortes sin ERC al inicio, las asociaciones con la ERC de nueva aparición a menudo persisten modestamente a pesar del ajuste por TFG (3).

Muchos estudios observacionales en epidemiología de la ERC evalúan las asociaciones ajustadas por variables entre los biomarcadores y los resultados y no han utilizado diseños de inferencia causal más rigurosos que podrían seleccionar mejor a los candidatos para los ensayos clínicos, como la aleatorización mendeliana. Los estudios de aleatorización mendeliana pueden reducir el sesgo en los estudios epidemiológicos al funcionar como “instrumentos”. En estos estudios, los investigadores aíslan la variación de un rasgo que es inducida puramente por la genética. Cuando se evalúa a individuos no emparentados con el mismo origen ancestral, los genes se ordenan de forma independiente y no están relacionados con factores de confusión ambientales como la dieta o la composición corporal. Se han realizado varios estudios de aleatorización mendeliana a gran escala para evaluar el ácido úrico y la ERC. Por ejemplo, en un estudio, en el que se utilizaron datos de >400.000 participantes y 26 variantes de un solo nucleótido que influían en los niveles de ácido úrico, no hubo ninguna asociación causal entre el ácido úrico y la presencia de ERC o TFG (8). Esto fue así a pesar de replicar asociaciones causales conocidas con la gota.

Los resultados más definitivos que guían la práctica se obtienen de los ensayos clínicos. En 2010, Goicoechea et al. (9) estudiaron el papel del alopurinol en la prevención de la ERC, los eventos cardiovasculares y la mortalidad, y la ralentización de la progresión durante una mediana de 2 años en 113 participantes. Demostraron una reducción de las tasas de eventos, pero el tamaño extremadamente pequeño de la muestra y el bajo número de eventos requirieron la confirmación en ensayos más amplios y multicéntricos. Más recientemente, el New England Journal of Medicine publicó los resultados de dos ensayos clínicos controlados y aleatorizados de mayor envergadura en los que se evaluó el efecto de la reducción del ácido úrico mediante el uso de alopurinol en la progresión de la ERC. En el ensayo Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) (n=530), se probó el alopurinol en pacientes con diabetes de tipo 1 y enfermedad renal relativamente temprana, pero de alto riesgo (TFG media de aproximadamente 70 ml/min por 1,73 m2) (4). El ensayo controlado de ralentización de la progresión de la enfermedad renal a partir de la inhibición de la xantina oxidasa (CKD-FIX) (n=363) incluyó a participantes con enfermedad renal crónica diabética y no diabética pero con un FG basal más bajo (media de aproximadamente 30 ml/min por 1,73 m2) (5). Ambos ensayos se llevaron a cabo en múltiples centros e incluyeron poblaciones de alto riesgo con albuminuria o evidencia de un rápido deterioro de la función renal (>3 ml/min por 1,73 m2 al año de disminución antes de la inscripción). En ambos ensayos, el descenso de la TFG fue significativo durante el ensayo (aproximadamente -2,5 y -3,3 ml/min por 1,73 m2 al año, respectivamente). Esto es importante porque sugiere que los pacientes estudiados eran aquellos en los que la ralentización de la progresión de la ERC por vía farmacológica estaba fuertemente justificada. Ambos ensayos también demostraron pruebas convincentes de que el fármaco afectaba a la vía terapéutica objetivo, ya que ambos ensayos lograron una reducción fuerte y sostenida del ácido úrico en el brazo de tratamiento en comparación con el control (2-3 mg/dl). Los participantes en el CKD-FIX tenían una media de ácido úrico más alta al inicio del estudio (media de 8,2 mg/dl) en comparación con el PERL (media de 6,1 mg/dl). A pesar de estudiar las poblaciones adecuadas con un fármaco que afectaba significativamente al objetivo, ambos ensayos mostraron resultados convincentemente negativos, con prácticamente ninguna diferencia en la pérdida de TFG durante el seguimiento en el alopurinol frente al control en cualquiera de los ensayos. Aunque ambos ensayos fueron relativamente pequeños, la diferencia estimada en la TFG entre los grupos fue tan pequeña que sería muy poco probable que ensayos dos o tres veces más grandes anularan los resultados.

Tanto PERL como CKD-FIX estudiaron el alopurinol. Un ensayo clínico reciente de 443 pacientes con ERC estadio G3, el ensayo controlado aleatorio de febuxostat frente a placebo en relación con la reducción de la función renal en pacientes con hiperuricemia complicada por la ERC estadio 3 (FEATHER), utilizó febuxostat para reducir el ácido úrico en comparación con el placebo. El FEATHER tampoco mostró ninguna mejora en la TFG. El FEATHER fue limitado porque los investigadores no seleccionaron el alto riesgo de progresión y, por tanto, el descenso de la función renal durante el estudio fue muy modesto en ambos grupos. Por lo tanto, es más difícil descartar un efecto de febuxostat en una población de alto riesgo basándose únicamente en este estudio (10). Interpretado junto con el PERL y el CKD-FIX, se acumulan las pruebas de que el manejo farmacológico de los niveles de ácido úrico no está indicado para frenar la ERC.

¿Cómo debe responder la comunidad renal a estos resultados? Los nuevos ensayos sobre la disminución del ácido úrico proporcionan una respuesta clara sobre estas terapias que afectará a las recomendaciones de la práctica. Los estudios no sólo no demostraron el beneficio, sino que además tuvieron una potencia adecuada e inscribieron a poblaciones de alto riesgo que pudieron excluir efectos importantes y resolver en gran medida la cuestión del papel de estas terapias en la prevención secundaria en la ERC. Sin embargo, estos resultados también plantean una cuestión preocupante. La epidemiología de la ERC está llena de ejemplos de mediciones bioquímicas, como el ácido úrico, que se ven afectadas por la ERC y que se consideran causas de la progresión de la enfermedad. Dado que muchos de estos factores persisten en cierta medida tras el ajuste de la TFG, a menudo se les implica en un ciclo de deterioro de la función renal que se autoperpetúa. Las supuestas asociaciones, como ésta con el ácido úrico, deberían hacernos pensar que muchos de estos factores identificados podrían ser sólo subproductos, y no causas, de la ERC. Confiar exclusivamente en los ensayos para resolver estas cuestiones es caro, oneroso y lento. Se necesita urgentemente una innovación analítica en nuestro enfoque del descubrimiento de factores de riesgo en la ERC, incluyendo un mejor “control” de la confusión por la función renal. Una incorporación más temprana de los diseños de inferencia causal y de los ensayos de prueba de concepto en el proceso de descubrimiento también mejorará nuestra selección de objetivos putativos.

Otra consideración es que el ácido úrico puede ser un marcador, o un correlato, de una causa clínica importante de la progresión de la ERC. A menudo es más fácil sacar conclusiones sobre biomarcadores fáciles de medir en lugar de fenotipos clínicos más latentes que son cada vez más reconocidos en medicina. En este ejemplo, el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina, la dieta y la composición corporal son fuertes correlatos del ácido úrico que pueden ser marcadores de un medio metabólico adverso que es a la vez más importante y más elusivo que el ácido úrico por sí solo. En muchas áreas de especialidad dentro de la epidemiología, estos patrones de correlación se interpretan explícitamente. Por ejemplo, si se descubre una variante de un solo nucleótido en epidemiología genética, se puede investigar una región de correlación genética, o “desequilibrio de enlaces”. Si se encuentra un metabolito en la metabolómica, se consideran sus vías. Si se identifica un alimento o nutriente en la epidemiología nutricional, a menudo se estudian o se aconsejan las pautas dietéticas. Para avanzar en la epidemiología de la ERC será necesario utilizar una visión menos literal y más amplia de lo que nuestros indicios bioquímicos pueden significar sobre el fenómeno subyacente. Así pues, aunque la reducción del ácido úrico con un tratamiento farmacológico específico puede no reducir la progresión de la ERC, ¿serían más eficaces los enfoques del estilo de vida centrados en el síndrome metabólico?

Al final, la lección práctica de los estudios sobre el ácido úrico y la progresión de la ERC es algo simple. El tratamiento farmacológico para reducir los niveles de ácido úrico no es probable que retrase la ERC. Los resultados de los ensayos son claros. Pero también podemos aprender sobre nuestra necesidad de investigar a fondo los factores de confusión de la función renal y de considerar fenotipos más elusivos a medida que avanzamos en la búsqueda de la prevención secundaria en la ERC. Puede que el ácido úrico no sea la respuesta, pero nuevos e inesperados avances (11) muestran que el futuro es brillante.

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