Anastasio Somoza syntyi San Marcosissa 1. helmikuuta 1896 kahviviljelijä Julia Garcían ja Anastasio Somozan lapsena ja sai peruskoulutuksen kylässään. Käytyään Instituto Nacional de Oriente -oppilaitoksen Granadassa, Nicaraguassa, hän lähti Philadelphiaan opiskelemaan Peirce School of Business Administration -kouluun. Philadelphiassa hän tapasi tulevan vaimonsa Salvadora Debaylen, joka kuului merkittävään nicaragualaiseen perheeseen. Nicaraguaan palattuaan hän ryhtyi liikemieheksi; hän ei menestynyt kovin hyvin, vaan teki erilaisia töitä ennen kuin siirtyi poliittiseen elämään.
Liberaalien vallankumouksen aikana Emiliano Chamorroa ja Adolfo Diazia vastaan (1926-1927) Somoza liittyi liberaalien puolelle. Kun liberaalit palasivat valtaan Yhdysvaltojen valvomien vaalien jälkeen vuonna 1928, Somoza nousi Nicaraguan politiikassa. Raporttien mukaan tämä nousu johtui hänen lahjakkuudestaan tulkkina vallankumouksen päättäneiden neuvottelujen aikana sekä hänen viehätysvoimastaan ja tanssitaidoistaan.
Somozan hoitamiin virkoihin kuuluivat muun muassa verohallinnosta vastaava hallintovirkamies ja sittemmin Leónin departementin kuvernööri, Costa Rican ministeri sekä ulkosuhteista vastaava apulais- ja sihteeristö. Kun Yhdysvallat valmistautui vetämään merijalkaväenjoukot pois ja luovuttamaan Yhdysvalloissa koulutetun kansalliskaartin virat nicaragualaisille, presidentti José Moncada valitsi Somozan komentajaksi.
Merijalkaväenjoukkojen vetäydyttyä 2.1.1933 ja sissipäällikkö Augusto Sandinon solmittua helmikuussa rauhan hallituksen kanssa Somozan ja Sandinon välille kehittyi voimakasta vihamielisyyttä. Tämä vihamielisyys huipentui helmikuun 21. päivän yönä 1934, kun kansalliskaartin jäsenet sieppasivat ja ampuivat Managuassa olleen Sandinon.
Kun presidentiksi manööveröivä Somoza vakuuttui siitä, että presidentti Juan Bautista Sacasa yritti viivyttää hänen pyrkimyksiään korkeaan virkaan, hän pakotti presidentin ja varapresidentin eroamaan kesäkuussa 1936. Väliaikaishallituksen jälkeen Somoza astui virkaan 1.1.1937 joulukuussa tapahtuneen valintansa jälkeen.
Somoza hoiti presidentin virkaa vuoteen 1956 asti lukuun ottamatta yhtä kautta, jolloin Leonardo Argüello sai hoitaa virkaa vuonna 1947. Argüello, joka oli liian itsenäinen, syrjäytettiin ja tilalle tuli yksi Somozan ikääntyneistä sedistä, Victor M. Román y Reyes. Somoza jatkoi presidenttinä vuonna 1950 setänsä kuoleman jälkeen.
Ollessaan 21. syyskuuta 1956 Leónissa juhlimassa juhlapäivällisillä, joilla juhlittiin hänen uudelleenvalintaansa kansallisliberaalin puoluekokouksen toimesta, Rigoberto López Pérez ampui Somozan. Somoza kuoli 29. syyskuuta Panamassa ja haudattiin Managuaan.