Tiivistelmä ja johdanto

Abstract

Tavoite-Insuliini glargin (Lantus) on pitkäkestoinen insuliinianalogi, jolla on tavallista ihmisinsuliinia vakaampi ja pitkävaikutteisempi vaikutus. Pitkä vaikutusaika ja hypoglykemian vähentynyt esiintyvyys tarjoavat mahdollisia etuja sen käytölle raskauden aikana. Insuliini glarginin istukan farmakokinetiikkaa ei kuitenkaan ole tutkittu. Tämän vuoksi tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, läpäiseekö insuliini glarginin ihmisen istukan käyttäen ihmisen perfusoidun istukan lohkon tekniikkaa.
Tutkimusasetelma ja menetelmät-Placenta saatiin tietoon perustuvalla suostumuksella valinnaisen keisarinleikkaussynnytyksen jälkeen komplisoitumattomista raskauksista. Äidin verenkiertoon lisättiin insuliini glarginia terapeuttisena pitoisuutena 150 pmol/l (20 μU/ml). Lisäkokeita tehtiin insuliiniglarginin pitoisuuksilla, jotka olivat 1 000-kertaisia terapeuttisiin pitoisuuksiin verrattuna (150, 225 ja 300 nmol/l). Tämän jälkeen suoritettiin perfuusio, jossa äidin verenkierto pysyi avoimena ja insuliiniglarginia annettiin jatkuvasti infuusiona 150 pmol/l, jotta havainnot voitiin vahvistaa edelleen. Insuliiniglarginin esiintyminen sikiön verenkierrossa analysoitiin kemiluminesenssi-immunomäärityksellä.
Tulokset-Tulokset terapeuttisilla insuliiniglarginipitoisuuksilla (150 pmol/l) suoritetuista perfuusioista osoittivat, että sikiön verenkierrossa ei ollut havaittavissa insuliiniglarginia. Erittäin korkeilla insuliiniglarginipitoisuuksilla (150, 225 ja 300 nmol/l) suoritetun perfuusion jälkeen siirtonopeus pysyi alhaisena, vastaavasti 0,079 ± 0,01, 0,14 ja 0,064 pmol – min-1 – g kudos-1.
Johtopäätökset-Insuliini glarginia käytettäessä terapeuttisina pitoisuuksina ei todennäköisesti läpäise istukkaa.

Esittely

Diabeteksen hoitoon on tällä hetkellä saatavilla useita uusia pitkävaikutteisia insuliinianalogeja, kuten glarginia ja detemiriä. Näiden pitkävaikutteisten insuliinien etuna on erittäin pitkä eliminaation puoliintumisaika (24 h), jolloin insuliinipitoisuuksien huippu ei synny. Huipun puuttuminen näitä insuliinianalogeja käytettäessä on johtanut siihen, että tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla oireiden, yleisten ja yöllisten hypoglykemioiden esiintyvyys on vähentynyt. Lisäksi näitä analogeja käytetään yhä useammin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joille ne parantavat glykemian hallintaa ja vähentävät hypoglykemiaa. Niiden käytön lisääntyessä yhä useammat diabetesta sairastavat naiset saattavat tulla raskaaksi näitä insuliineja käyttäessään tai huomata käyttävänsä näitä insuliineja raskautta suunnitellessaan. Tällaiset insuliinit voivat olla erityisen hyödyllisiä raskauden aikana, koska tiukka glykeeminen kontrolli raskauden aikana vähentää äidin ja sikiön komplikaatioiden riskiä ja lieventää niiden vakavuutta. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että vakava hypoglykemia on usein seurausta yrityksistä saavuttaa tiukka glykeeminen kontrolli raskauden aikana. Näiden insuliinianalogien käyttö auttaisi potilaita saavuttamaan erinomaisen glykeemisen kontrollin ilman äidin hypoglykemian riskiä.

Insuliini glargin (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) on pitkävaikutteinen insuliinianalogi, joka eroaa tavallisesta ihmisinsuliinista siten, että β-ketjun COOH-päätteeseen on lisätty kaksi molekyyliä arginiinia ja asparagiinihappo on korvattu glysiinillä asennossa A21. Nämä molekyylimuutokset saavat lääkkeen saostumaan ihonalaisen injektion yhteydessä, mikä lisää stabiliteettia ja vaikutuksen kestoa.

Es uskotaan, että insuliini ei läpäise istukan estettä sen suuren molekyylikoon vuoksi. Naudan-/possunliha-insuliinin on kuitenkin osoitettu läpäisevän istukan insuliini-vasta-ainekompleksien muodostumisen kautta, mikä johtaa sikiön makrosomiaan huolimatta erinomaisesta glykeemisestä hallinnasta. Vaikka insuliinin imeytyminen solukompartimentteihin tapahtuu pääasiassa reseptorivälitteisen endosytoosin kautta, on olemassa muitakin mekanismeja, jotka voivat mahdollistaa insuliinin siirtymisen biologisten kalvojen läpi, kuten pinosytoosi ja kalvokuljettajien osallistuminen. Insuliinianalogien, kuten insuliini glarginin, transplacentaalisen siirron mahdollisia seurauksia ovat teratogeenisuus, immunogeenisuus ja mitogeenisuus. Erityisesti insuliinin rakenteellisten muutosten on osoitettu aiheuttavan muuttunutta affiniteettia insuliini- ja IGF-1-reseptoriin. Vaikka tähänastinen näyttö on ristiriitaista, eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että glarginilla on kuusi- tai kahdeksankertaisesti lisääntynyt affiniteetti IGF-1-reseptoriin osteosarkoomasolulinjassa Saos/B10. On olemassa huoli siitä, että tällaiset kasvua edistävät ominaisuudet voivat johtaa sikiön kasvun lisääntymiseen ja muihin mitogeenisiin vaikutuksiin, jos insuliini läpäisee istukan. On hyvin tiedossa, että erinomainen glukoosinhallinta koko raskauden ajan ja samalla äidin hypoglykemian minimointi on olennaisen tärkeää raskausdiabetesta sairastavien naisten turvallisen ja tehokkaan hoidon kannalta. Näin ollen on tarpeen käsitellä sikiön altistumiseen ja turvallisuuteen liittyviä kysymyksiä, kun uusia ja mahdollisesti hyödyllisiä insuliinianalogeja, kuten insuliini glarginia, otetaan käyttöön raskauden aikana. Vaikka on olemassa joitakin tapausselostuksia ja tapaussarjoja, joissa kuvataan potilaita, jotka ovat käyneet läpi raskauden glarginia käyttäen, tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi tarkasteltu glarginin istukan farmakokinetiikkaa. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia, läpäiseekö insuliini glarginia istukan kautta sikiön verenkiertoon käyttäen ex vivo -tekniikkaa, jossa käytetään ihmisen istukan lohkon perfuusiota.