Tässä raportissa sovelsimme kuvailevaa lähestymistapaa ja keskityimme remissioiden määrään ja sen pysyvyyteen masentuneilla koehenkilöillä kolmen vuoden ajan.
Kumulatiiviset remissiomäärät
Tältä osin tulos näyttää lupaavalta: 67 % LOCF-näytteestä ja useimmat potilaat OC-näytteestä (88 %) toipuivat jossakin vaiheessa kolmen vuoden aikana (kumulatiivinen remissioaste). Nämä kumulatiiviset luvut ovat vertailukelpoisia muiden naturalististen pitkän aikavälin seurantatutkimusten kanssa. Holman mukaan 88,5 %:lla viiden vuoden jälkeen, O’Learyn mukaan 88 %:lla kolmen vuoden jälkeen ja Ramanan mukaan 80 %:lla kahden vuoden jälkeen. Myös Kellerin uraauurtavassa tutkimuksessa, joka koski 431:n vakavaa masennusta sairastavan henkilön naturalistista 5-vuotista hoitojaksoa, todettiin, että kumulatiiviset toipumisprosentit (määriteltynä 8 peräkkäisenä viikkona, jolloin oireita ei ollut lainkaan tai ne olivat minimaaliset) olivat 70 % vuoden kuluttua, 81 % kahden vuoden kuluessa, 87 % neljän vuoden kuluessa ja 88 % viiden vuoden kuluessa.
Absoluuttiset vaste- ja remissioprosentit
Vastakohtana kumulatiivisille prosenttiluvuille absoluuttiset remissioprosentit tietyllä seuranta-ajankohdalla tapaavat yleensä olla huomattavan paljon alhaisempia. Mitä tulee remissioprosentteihin yhden, kahden ja kolmen vuoden kuluttua, LOCF-analyysi osoitti, että tässä tutkimuksessa 55 %, 56 % ja 58 % remissiopotilaista. Yhden, kahden ja kolmen vuoden kuluttua havaittujen tapausten osalta lähes 62 %:lla yhden, (59 %:lla) kahden ja (69 %:lla) kolmen vuoden kuluttua päättyneistä tapauksista oli remissiokriteerit (OC).
Vantaan naturalistinen otos käsitti 163 avohoitopotilasta (OC-otos), ja siihen sovellettiin DSM-IV-kriteerejä jatkuvan kahden kuukauden ajanjakson aikana . Viiden vuoden kuluttua 50 % havaituista tapauksista oli tässä seurantatutkimuksessa täydessä remissiossa.
Perushoitopopopulaatiolla (n = 1031) tehdyssä naturalistisessa SLICE-tutkimuksessa (n = 1031) havaittujen tapausten MADRS-remissioprosentit (MADRS < 9) 1 (70,7 %) ja 2 vuoden (75,3 %) jälkeen olivat korkeammat kuin tässä raportissa . On kuitenkin otettava huomioon, että perusterveydenhuollon avohoidon otokseen kuuluu yleensä vähemmän vakavia ja vähemmän refraktorisia potilaita verrattuna tertiäärisen hoidon sairaalapopulaatioon, kuten tässä raportissa.
PROSPECT-tutkimuksessa raportoitiin, että algoritmipohjaisia toimenpiteitä saaneen interventioryhmän havaittujen tapausten HAMD-17-remissioprosentti oli 40.1 % yhden vuoden jälkeen ja 49,7 % kahden vuoden jälkeen, vaikka HAMD:n keskimääräinen lähtötason vaikeusaste (18,1 vs. 24) oli vain kohtalaisella tasolla .
Kaiken kaikkiaan tämän raportin luvut ovat siis samankaltaisia kuin muissa naturalistisissa aineistoissa, ja niillä on taipumus ylempään tasoon, vaikka kyseessä on tertiäärinen läheteinfrastruktuuri. Tärkeä rajoitus tässä yhteydessä on korkea keskeyttämisprosentti (82 %), joka johtaa suotuisan lopputuloksen saaneiden potilaiden valikoitumiseen (ks. myös rajoitukset).
Vaikka “todellisen maailman” potilaat ja satunnaistettuihin kontrolloituihin tutkimuksiin osallistuneet potilaat eivät ole helposti vertailukelpoisia, katsaus tuoreen satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen pitkäaikaisiin tietoihin saattaa silti olla informatiivinen. Esimerkiksi Co-Med-tutkimuksessa remissioprosentit 7 kuukauden jälkeen olivat alhaisemmat, 48 % (LOCF). Tässä tutkimuksessa seuranta-aika oli kuitenkin lyhyempi ja remissiokriteeri tiukempi (potilaiden oli oltava remissiossa kahdella peräkkäisellä käynnillä). Toinen esimerkki on PREVENT-tutkimus, jossa tämän kaksoissokkoutetun satunnaistetun ja kontrolloidun pitkäaikaistutkimuksen, jossa verrattiin fluoksetiinia ja venlafaksiinia (N = 268), remissioprosentit olivat korkeammat ensimmäisenä vuonna (67-68 %) ja toisena vuonna (71 %-77 %) (OC).
Remissioiden pysyvyys ja taudinkulku
Remissioiden pysyvyyttä LOCF- ja OC-analyyseissä havainnollistetaan virtauskaavioilla (ks. kuviot 2 ja 3). Korkean keskeyttämisprosentin vuoksi OC-analyysi vaikuttaa tältä osin luotettavimmalta (ks. rajoitukset).
Suuren masennushäiriön erittäin vaihteleva taudinkulku näkyy siinä, että 52 %:lla potilaista (OC) ilmeni kolmen vuoden aikana vaihtelua remissiosta ei-remissioon ja päinvastoin. Tämä tulos on samansuuntainen kuin aiemmin julkaistut vastaavat relapsiprosentit, jotka on arvioitu takautuvasti kunkin seurannan yhteydessä. 458 potilaasta 155:llä (33,6 %) oli vähintään yksi vakava relapsi kolmen vuoden seurantajakson aikana. Korkein uusiutumisprosentti oli ensimmäisen kuukauden ja ensimmäisen vuoden aikana (25,3 %) sairaalahoidosta kotiutumisen jälkeen, ja se laski 16,1 prosenttiin kaksi vuotta myöhemmin.
Hienojakoisemman kuvan saa tarkastelemalla vain uusiutumisprosenttia remissiosta ei-remissioon. Nämä luvut vaihtelevat 11 prosentista 25 prosenttiin, ja 45 prosenttia menettää remissiovaiheen jossain vaiheessa kolmen vuoden aikana. Vain 36 prosenttia kaikista potilaista (ja 55 prosenttia alun perin remissiossa olleista potilaista) pysyi remissiossa koko ajan (OC). Tuoreessa naturalistisessa PREDICT-NL-tutkimuksessa seurattiin 174:ää perusterveydenhuollon avohoitopotilasta, joilla oli vakava masennushäiriö (1338 hoitajasta), kolmen vuoden ajan. Tulostemme kanssa samansuuntaisesti kirjoittajat havaitsivat, että 40 prosentilla potilaista oli vaihteleva kulku ja 43 prosenttia pysyi remissiossa heti alusta alkaen. Hyvänlaatuiset luvut voidaan jälleen selittää hyvin perusterveydenhuollon avohoitopotilaiden lievemmillä ja vähemmän monimutkaisilla tapauksilla. PREDICT-NL-tutkimuksen potilaista 17 %:lla oli kuitenkin krooninen taudinkulku ja he pysyivät episodissa koko kolmen vuoden ajan. Käsiteltävänä olevassa raportissa 12 prosenttia kaikista kotiutetuista potilaista ei ollut poistunut kotiutuksesta kolmeen vuoteen asti, joten heillä oli krooninen taudinkulku (OC, taulukko 3). Tämä kroonisuuden taso on myös aiempien raporttien mukainen. Keller raportoi, että 12 prosenttia CDS-tutkimuksen potilaista ei ollut toipunut viiden vuoden kuluttua . Samoin Jules Angst raportoi 406 alun perin sairaalahoitoon otetun potilaan 21-vuotisessa seurannassaan, että 13 prosentille kaikista potilaista kehittyi krooninen kulku . Spijker havaitsi NEMESIS-tutkimuksessa hieman korkeamman 20 prosentin osuuden MDD-potilaista, jotka eivät olleet täysin toipuneet kahden vuoden kuluttua .
Hoito
Kolmen vuoden kuluttua 70,4 prosenttia valmistuneesta näytteestä sai vähintään yhtä masennuslääkettä . Tuoreessa systemaattisessa katsauksessa, johon sisältyi 14 suurta havainnoivaa naturalistista/epidemiologista tutkimusta, raportoitiin adherenssiluvuista, jotka vaihtelivat välillä 30-97 % (mediaani 67 %) . Verrattain korkea psykoterapiaosuus sekä potilaiden suuri osuus erityisessä mielenterveyshoidossa olevista potilaista (84 % ensimmäisenä vuonna, 81 % toisena vuonna ja 78 % kolmantena vuonna) yhdessä sen kanssa, että hoitoon sitoutuneiden potilaiden todennäköisyys pysyä otoksessa saattaa olla suurempi, ovat saattaneet johtaa korkeisiin hoitomyöntyvyyslukuihin valmistuneessa otoksessa. Lisäksi on muistettava, että Saksan terveydenhuoltojärjestelmä tarjoaa sairausvakuutuksen kaikille yhteisön jäsenille, mikä mahdollistaa lääkärin vapaan valinnan. Näin ollen kannustavien hoitomyöntyvyyslukujen taustalla voi osittain olla Saksan vakuutuspolitiikan edistämä mielenterveyden erikoissairaanhoito.
Rajoitukset
Tärkein rajoitus liittyy korkeaan keskeyttämisprosenttiin. Vastaavasti pitkäkestoisissa tutkimuksissa, joiden kesto on samankaltainen, keskeyttämisprosentti vaihtelee 18 prosentista 72 prosenttiin. Teksasin algoritmihankkeessa havaittiin samanlainen poistuma yhden vuoden jälkeen, 47 % . Näin ollen tämän tutkimuksen kolmen vuoden hylkäysprosentti, joka oli noin 82 % seurantaan tulleista potilaista, näyttää olevan korkealla tasolla.
Muun muassa yksi syy korkeaan hylkäysprosenttiin tässä tutkimuksessa saattoi johtua tavasta, jolla osallistujiin oli seurannan aikana otettava yhteyttä tutkimusprotokollan mukaisesti. Osallistujiin sai ottaa yhteyttä vain kirjeitse eikä puhelimitse tai sähköpostitse. Näin ollen kolmen vuoden aikana on toteutettu kaksikymmentä postitusaaltoa. Vuosittaisten käyntien yhteydessä ei myöskään ollut tarkoitus tehdä puhelinhaastatteluja, vaan haastattelut oli tehtävä kasvokkain. Vaikka nämä haastattelut saattoivat toisaalta parantaa tietojen laatua, ne saattoivat toisaalta johtaa suurempaan poistuman määrään. Tulevissa tutkimuksissa yhteydenpito sähköpostitse ja erityisesti puhelinsoitot, joiden on osoitettu lisäävän pysyvyyttä tutkimuksissa, ovat selvästi suositeltavampia.
Poistuma-analyysi osoitti, että potilailla, jotka jäivät seurantaan jopa kolmeksi vuodeksi, oli muuttujia, jotka liittyvät parempaan pitkäaikaistulokseen (naissukupuolisuus, vähemmän komorbidit persoonallisuushäiriöt, asuminen useammin kumppanin kanssa, harvemmin vastoin lääkärin kehotusta tapahtuva potilaan kotiuttaminen, pidempi sairaalahoitojakso, alhaisemmat Hamiltonin lähtötason pisteet, (taulukko 1)).
Nämä muuttujat ovat pitkälti samoja kuin STAR*D-tutkimuksessa ja Teksasin algoritmihankkeessa alhaisempaan poistumaan liittyvät muuttujat . Hylätyn otoksen potilailla oli huomattavasti alhaisemmat remissioprosentit STAR*D-tutkimuksen ensimmäisessä ja toisessa vaiheessa . Näin ollen käsillä olevan raportin OC-näytteen tulokset ovat jos jonkinlaisia optimistisia, ja näyttää todennäköiseltä, että olemme yliarvioineet positiivisen lopputuloksen.
Näyte alun perin sairaalahoitoon otetuista, naturalistisesti hoidetuista ja laajasti uudelleenarvioiduista masennuspotilaista, joiden masennusta oli alun perin hoidettu ja laajasti uudelleenarvioitu, on kuitenkin edelleen yksi suurimmista eurooppalaisista seurantatutkimuksista.
Koska sisäänottokriteerejä oli laaja-alaisesti määriteltyjä ja poissulkukriteerejä oli hyvin vähän, tutkimuksessamme olivat mukana myös potilaat, jotka olisi suljettu pois useimmissa satunnaistetuissa, kontrolloiduissa lääketiedonkeruututkimuksissa. Tämä on rajoitus ja vahvuus samaan aikaan. Tämän tutkimuksen tulokset voisivat olla paremmin yleistettävissä rutiininomaiseen kliiniseen käytäntöön ja niillä voisi olla korkea ulkoinen validiteetti aikuisille sairaalahoidossa oleville potilaille, joilla on merkittävä masennushäiriö. Toisaalta sisäinen validiteetti on heikentynyt kontrolliryhmän puuttumisen vuoksi. Siksi hoidon vaikutuksia koskevat päätelmät ovat hyvin rajalliset. Lisäksi nämä tulokset eivät ehkä ole helposti yleistettävissä avohoitopotilaisiin tai iäkkäisiin potilaisiin.
Keskityimme myös tiukasti remissioon tiettyinä ajankohtina soveltamatta mitään kestokynnyksiä. Useat kirjoittajat ehdottivat, että potilaan tulisi pysyä remissiossa vähintään 8 peräkkäistä viikkoa ennen kuin häntä voidaan pitää toipuneena . Lisäksi, koska kurssihaastattelua ei toteutettu, emme voi sulkea pois sitä, että potilas, joka on remissiossa kaikilla kolmella käyntikerralla, on saattanut kokea jaksoja tai enemmän sairauden aktiivisuutta käyntien välillä. Näin ollen remissioprosenttimme ovat optimistisia. Nykyaikaiset lopputulosmittarit, kuten ekologiset hetkelliset arviointitekniikat (EMA), voisivat tarjota lupaavia välineitä, jotka voisivat täydentää tällaisia perinteisiä lopputulosmittareita.
Yhteenvetona voidaan siis todeta, että kolmivuotisen näytteen tulokset ovat, vaikka ne ovatkin positiivisesti vääristyneitä, melko suuri pettymys, sillä 12 %:lla on krooninen taudinkulku, 52 %:lla erittäin vaihteleva taudinkulku ja vain 36 %:lla vakaa remissio, ja ne vaativat tulevia strategioita, joilla parannetaan pitkän aikavälin tuloksia.
Kommentti puuttuvista tiedoista pitkäkestoisissa tutkimuksissa – Viimeinen havainto siirretään eteenpäin (LOCF) ja havaitut tapaukset (OC)
Validit analyysit pitkittäisaineistosta ovat monimutkaisia ja vaikeita, erityisesti jos tiedot puuttuvat lopputulokseen liittyvistä syistä. Käytimme kahta perinteistä menetelmää tämän ongelman ratkaisemiseksi: 1) LOCF-menetelmää, jossa tiedot korvataan siirtämällä viimeinen havainto eteenpäin, ja 2) täydennys- tai havaittujen tapausten analyysia, jossa otetaan mukaan vain ne potilaat, joilla oli havainto kullakin käyntikerralla ja loppupisteessä. Usein väitetään, että LOCF-menetelmän harha johtaa hoitovaikutusten “konservatiiviseen” (ali)arviointiin. Toisaalta täydennysanalyysin tai havaittujen tapausten analyysin oletetaan johtavan hoitovaikutusten yliarviointiin. Siksi yhdistetty lähestymistapa voi auttaa saamaan realistisen käsityksen hoitotulosten määristä.
Tässä tutkimuksessa LOCF-menetelmällä arvioitiin tosiaan absoluuttista remissiota ennalta määritellyissä aikapisteissä konservatiivisemmin, mutta yliarvioitiin pysyvyyttä pitkällä aikavälillä, mikä johtui seurannassa kadonneiden potilaiden suuresta määrästä. Esimerkiksi vakaita remissiopotilaita oli LOCF-analyysissä enemmän kuin OC-menetelmällä (43 %, LOCF vs. 36 % OC). Sitä vastoin havaitun tapauksen analyysi osoitti vähemmän konservatiivisia absoluuttisia tuloksia (esim. korkeammat remissioprosentit 1, 2 ja 3 vuoden kuluttua), mutta antaa realistisemman kuvan kehityksestä pitkällä aikavälillä.
Nykyaikaiset imputaatiomenetelmät, kuten toistettujen mittausten sekamallit, ovat viime vuosina tulleet yhä yleisemmiksi, ja niitä suositellaan usein suositeltavammiksi menetelmiksi. Toisaalta on korostettu, että ne eivät ole lääke kaikkiin puuttuviin tietoihin liittyviin ongelmiin .