• krooninen munuaissairaus
• virtsahappo
• allopurinoli
• febuksostaatti
• epidemiologia ja tulokset
• riskitekijät

Korkeammat virtsahappopitoisuudet verenkierrossa ovat yhteydessä uuteen ja etenevään CKD:hen (1⇓-3). Muokattavana aineenvaihduntatuotteena virtsahappo on potentiaalinen kohde CKD:n hidastamiseen tähtääville interventioille. Lääkkeitä, ruokavaliota ja muita elintapoja käytetään käytännössä säännöllisesti virtsahapon alentamiseen kihtiä sairastavilla potilailla, ja ne voitaisiin helposti siirtää CKD:n hoitoon. Hyperurikemian hoidon hyödystä CKD:n hidastamiseksi on kuitenkin kiistelty. Viimeisimmässä munuaistautia koskevassa kliinisen hoitokäytännön ohjeessa (Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) todettiin, että “ei ole riittävästi näyttöä seerumin virtsahappopitoisuutta alentavien aineiden käytön tukemiseksi tai kumoamiseksi” CKD:n hidastamiseen tähtäävänä strategiana (www.kdigo.org). Sittemmin alalla on vaadittu tiukempaa tutkimusnäyttöä sen määrittämiseksi, pitäisikö virtsahapon olla hoidon kohteena (1). New England Journal of Medicine -lehdessä julkaistiin hiljattain kaksi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa keskityttiin virtsahapon alentamiseen allopurinolilla CKD:n hidastamiseksi, mikä auttoi ratkaisemaan tätä epävarmuutta (4,5). Tässä näkökulmassa tarkastellaan lyhyesti virtsahapon ja CKD:n etenemisen yhdistävää näyttöä ja pohditaan alan laajempia opetuksia.

Virtsahappoa syntyy puriininukleotidien aineenvaihdunnassa. Ihmisiltä puuttuu tärkein katabolinen entsyymi, joka hajottaa virtsahappoa, joten verenkierrossa olevat pitoisuudet määräytyvät tuotannon ja erittymisen mukaan. Virtsahappoa syntyy enemmän potilailla, jotka käyttävät runsaasti puriinia, alkoholia ja fruktoosia ravinnosta. Erittyminen riippuu munuaisten toiminnasta, ja se korreloi vahvasti laskevan GFR:n kanssa (2). Insuliiniresistenssi ja metabolinen oireyhtymä, diureetit ja tilavuuden supistuminen lisäävät kukin munuaisten reabsorptiota ja nostavat pitoisuuksia. Yhteenvetona voidaan todeta, että virtsahappotasoihin vaikuttavat erilaiset tekijät, kuten ruokavalio, insuliiniresistenssi/metabolinen oireyhtymä, munuaisten toiminta, tilavuustila, lääkkeet ja munuaisten kuljettajien geneettinen vaihtelu, joista jokainen voi sekoittaa havainnointitutkimuksia (1).

Perustutkimuksissa on määritetty mahdollisia virtsahapon ja CKD:n välisiä yhteyksiä. Mekanismeihin kuuluvat endoteelin toimintahäiriö, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoituminen ja oksidatiivinen stressi (1). Useat välituloksia koskevat tutkimukset asettavat kuitenkin kyseenalaiseksi tämän fysiologian merkityksen potilailla. Yhdessä tutkimuksessa (n=149) seerumin virtsahapon puolittaminen allopurinolilla tai probenesidillä ei parantanut endoteelin toimintaa eikä vähentänyt reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivaatiota kahdeksan viikon aikana (6,7). Lisäksi virtsahapon ja CKD:n etenemisen väliset yhteydet CKD:tä sairastavissa kohorteissa heikkenevät huomattavasti, kun GFR:n suhteen tehdään säätö (2). Kohorteissa, joissa ei ollut CKD:tä lähtötilanteessa, assosiaatio uuden CKD:n puhkeamiseen säilyi usein vaatimattomasti GFR:n mukauttamisesta huolimatta (3).

Monissa CKD:n epidemiologiaan liittyvissä havainnointitutkimuksissa arvioidaan biomarkkereiden ja päätetapahtumien välisiä monimuuttujakorjattuja assosiaatioita, eikä niissä ole käytetty tiukempia kausaalista päättelyä tukevia suunnittelumalleja, joilla voitaisiin paremmin valita ehdokkaat kliinisiä tutkimuksia varten, kuten esimerkiksi Mendelin satunnaistamista. Mendelin satunnaistamistutkimukset voivat vähentää epidemiologisten tutkimusten harhaa toimimalla “välineinä”. Näissä tutkimuksissa tutkijat eristävät sellaisen ominaisuuden vaihtelun, joka johtuu puhtaasti geneettisistä tekijöistä. Kun arvioidaan samasta esi-isätaustasta peräisin olevia, toisiinsa liittymättömiä yksilöitä, geenit lajittuvat itsenäisesti eivätkä ne liity ympäristöön liittyviin häiriötekijöihin, kuten ruokavalioon tai kehon koostumukseen. Virtsahappoa ja CKD:tä on arvioitu useissa laajoissa Mendelin satunnaistamistutkimuksissa. Esimerkiksi eräässä tutkimuksessa, jossa käytettiin >400 000 osallistujan tietoja ja 26 yksittäistä nukleotidimuunnosta, jotka vaikuttavat virtsahappotasoihin, ei havaittu syy-yhteyttä virtsahapon ja CKD:n tai GFR:n esiintymisen välillä (8). Tämä siitä huolimatta, että tunnetut syy-yhteydet kihtiin toistettiin.

Käytäntöä ohjaavat lopullisimmat tulokset saadaan kliinisistä tutkimuksista. Vuonna 2010 Goicoechea ja muut (9) tutkivat allopurinolin roolia CKD:n, sydän- ja verisuonitapahtumien sekä kuolleisuuden ehkäisyssä ja etenemisen hidastamisessa kahden vuoden mediaanin ajan 113 osallistujalla. Ne osoittivat tapahtumamäärien vähenevän, mutta erittäin pieni otoskoko ja vähäiset tapahtumamäärät edellyttivät vahvistusta suuremmissa, monipaikkaisissa tutkimuksissa. New England Journal of Medicine -lehdessä julkaistiin hiljattain tulokset kahdesta suuremmasta satunnaistetusta kontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, joissa arvioitiin allopurinolilla tapahtuvan virtsahapon vähentämisen vaikutusta CKD:n etenemiseen. Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) -tutkimuksessa (n=530) allopurinolia testattiin potilailla, joilla oli tyypin 1 diabetes ja suhteellisen varhainen mutta korkean riskin munuaissairaus (keskimääräinen GFR noin 70 ml/min/1,73 m2 ) (4). Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase (Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase, CKD-FIX) -tutkimukseen (n=363) osallistui osallistujia, joilla oli diabeettista ja ei-diabeettista CKD:tä, mutta alhaisempi lähtötilanteen GFR (keskiarvo noin 30 ml/min per 1,73 m2 ) (5). Molemmat tutkimukset tehtiin useilla paikkakunnilla, ja niihin osallistui suuren riskin väestöryhmiä, joilla oli joko albuminuriaa tai näyttöä munuaistoiminnan nopeasta heikkenemisestä (>3 ml/min per 1,73 m2 vuodessa laskua ennen tutkimukseen osallistumista). Molemmissa tutkimuksissa GFR:n lasku oli merkittävää tutkimuksen aikana (noin -2,5 ja -3,3 ml/min/1,73 m2 vuodessa). Tämä on tärkeää, koska se viittaa siihen, että tutkitut potilaat olivat sellaisia, joilla CKD:n etenemisen hidastaminen farmakologisesti oli erittäin perusteltua. Molemmissa tutkimuksissa saatiin myös vakuuttavaa näyttöä siitä, että lääke vaikutti tavoiteltuun hoitoreittiin, sillä molemmissa tutkimuksissa virtsahapon määrä väheni voimakkaasti ja pysyvästi hoitohaarassa verrattuna kontrolliin (2-3 mg/dl). CKD-FIX-hoitoon osallistuneiden virtsahappo oli lähtötilanteessa keskimäärin korkeampi (keskimäärin 8,2 mg/dl) kuin PERL-hoitoon osallistuneiden (keskimäärin 6,1 mg/dl). Huolimatta siitä, että molemmissa tutkimuksissa tutkittiin oikeita väestöryhmiä lääkkeellä, joka vaikutti mielekkäästi tavoitteeseen, tulokset olivat vakuuttavasti negatiivisia, sillä kummassakaan tutkimuksessa ei ollut käytännössä mitään eroa GFR:n heikkenemisessä seurannan aikana allopurinolin ja kontrollin välillä. Vaikka molemmat tutkimukset olivat vielä suhteellisen pieniä, arvioitu ero GFR:ssä ryhmien välillä oli niin pieni, että kaksi tai kolme kertaa suuremmat tutkimukset olisivat erittäin epätodennäköisiä kumoamaan tuloksia.

Kummassakin PERL- ja CKD-FIX-tutkimuksessa tutkittiin allopurinolia. Tuoreessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 443 CKD-vaiheen G3 potilasta, Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), käytettiin febuksostaattia virtsahapon alentamiseen lumelääkkeeseen verrattuna. FEATHER ei myöskään osoittanut GFR:n paranemista. FEATHER-tutkimus oli rajallinen, koska tutkijat eivät valinneet suurta etenemisriskiä, ja siksi munuaisten toiminnan heikkeneminen tutkimuksen aikana oli hyvin vaatimatonta molemmissa ryhmissä. Näin ollen on haastavampaa sulkea pois febuksostaatin vaikutus korkeamman riskin väestössä pelkästään tämän tutkimuksen perusteella (10). Yhdessä PERL:n ja CKD-FIX:n kanssa tulkittuna näyttöä kertyy siitä, että virtsahappotasojen farmakologinen hoito ei ole indikoitua CKD:n hidastamiseksi.

Miten munuaisyhteisön tulisi reagoida näihin tuloksiin? Uudet virtsahapon alentamista koskevat tutkimukset antavat selkeän vastauksen näihin hoitomuotoihin, jotka vaikuttavat käytännön suosituksiin. Sen lisäksi, että tutkimukset eivät osoittaneet hyötyä, niissä oli myös riittävä teho ja niihin osallistui korkean riskin väestöryhmiä, jolloin tärkeät vaikutukset voitiin sulkea pois ja ratkaista pitkälti kysymys näiden hoitojen roolista CKD:n sekundaaripreventiossa. Nämä tulokset herättävät kuitenkin myös huolestuttavan kysymyksen. CKD:n epidemiologia on täynnä esimerkkejä biokemiallisista mittauksista, kuten virtsahaposta, joihin CKD vaikuttaa ja jotka ovat CKD:n etenemisen oletettuja syitä. Koska monet näistä tekijöistä säilyvät jossain määrin GFR:n mukauttamisen jälkeen, niitä pidetään usein osallisina munuaistoiminnan heikkenemisen itseään ylläpitävässä kierrossa. Väitettyjen yhteyksien, kuten tämän virtsahapon kanssa, pitäisi saada meidät huolestumaan siitä, että monet näistä tunnistetuista tekijöistä voivat olla vain CKD:n sivutuotteita, eivät sen syitä. Näiden kysymysten ratkaiseminen yksinomaan tutkimusten avulla on kallista, raskasta ja hidasta. Tarvitaan kipeästi analyyttisiä innovaatioita CKD:n riskitekijöiden löytämiseksi, mukaan lukien parempi “kontrolli” munuaisten toiminnan aiheuttaman sekaannuksen varalta. Syy-seuraussuhteiden päättelysuunnitelmien ja proof-of-concept-tutkimusten sisällyttäminen varhaisemmassa vaiheessa tutkimusputkeen parantaisi myös potentiaalisten kohteiden tarkastelua.

Toisena näkökohtana on, että virtsahappo voi olla CKD:n etenemisen tärkeän kliinisen syyn merkkiaine tai korrelaatti. On usein helpompaa tehdä johtopäätöksiä helposti mitattavista biomarkkereista kuin piilevämmistä kliinisistä fenotyypeistä, jotka tunnustetaan lääketieteessä yhä useammin. Tässä esimerkissä metabolinen oireyhtymä ja insuliiniresistenssi, ruokavalio ja kehon koostumus ovat kaikki virtsahapon vahvoja korrelaatioita, jotka voivat olla merkkejä epäsuotuisasta metabolisesta ympäristöstä, joka on sekä tärkeämpi että vaikeammin havaittava kuin pelkkä virtsahappo. Monilla epidemiologian erikoisaloilla näitä korrelaatiokuvioita tulkitaan nimenomaisesti. Jos esimerkiksi geneettisessä epidemiologiassa löydetään yksittäinen nukleotidivariantti, voidaan tutkia geneettisen korrelaation alue eli “linkage disequilibrium”. Jos aineenvaihduntatutkimuksessa löydetään metaboliitti, sen reittejä tarkastellaan. Jos ravitsemusepidemiologiassa tunnistetaan elintarvike tai ravintoaine, usein tutkitaan ruokavaliomalleja tai annetaan neuvoja. Edistyminen CKD-epidemiologiassa edellyttää meiltä vähemmän kirjaimellista ja laajempaa näkemystä siitä, mitä biokemialliset vihjeemme voivat tarkoittaa taustalla olevasta ilmiöstä. Vaikka virtsahapon vähentäminen kohdennetulla farmakologisella hoidolla ei ehkä vähentäisikään CKD:n etenemistä, olisivatko metaboliseen oireyhtymään keskittyvät elintapojen lähestymistavat tehokkaampia?

Viime kädessä virtsahappoa ja CKD:n etenemistä koskevien tutkimusten käytännöllinen opetus on jokseenkin yksinkertainen. Farmakologinen hoito virtsahappotasojen alentamiseksi ei todennäköisesti hidasta CKD:n etenemistä. Tutkimustulokset ovat selvät. Voimme kuitenkin myös oppia siitä, että meidän on tutkittava perusteellisesti munuaistoiminnan aiheuttamaa sekaannusta ja otettava huomioon vaikeammin havaittavat fenotyypit, kun etenemme CKD:n sekundaaripreventiossa. Virtsahappo ei ehkä ole vastaus, mutta uudet ja odottamattomat läpimurrot (11) osoittavat, että tulevaisuus on valoisa.

• Copyright © 2021 by the American Society of Nephrology