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Des niveaux circulants plus élevés d’acide urique sont associés à une IRC nouvelle et progressive (1⇓-3). En tant que métabolite modifiable, l’acide urique est une cible potentielle pour les interventions visant à ralentir l’IRC. Les médicaments, le régime alimentaire et d’autres approches de style de vie sont régulièrement utilisés dans la pratique pour abaisser l’acide urique chez les patients atteints de goutte et pourraient être facilement transposés aux soins de l’IRC. Cependant, l’avantage de traiter l’hyperuricémie pour ralentir l’IRC a été débattu. Le plus récent guide de pratique clinique pour l’évaluation et la gestion de la maladie rénale chronique (Kidney Disease Improving Global Outcomes Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) a conclu qu’il n’y avait “pas assez de preuves pour soutenir ou réfuter l’utilisation d’agents pour abaisser les concentrations d’acide urique sérique” comme stratégie pour ralentir l’IRC (www.kdigo.org). Depuis lors, le domaine a demandé des preuves plus rigoureuses issues d’essais pour déterminer si l’acide urique doit être une cible thérapeutique (1). Récemment, le New England Journal of Medicine a publié deux essais contrôlés randomisés portant sur la diminution de l’acide urique avec l’allopurinol pour ralentir l’IRC, contribuant ainsi à lever cette incertitude (4,5). Cette perspective examinera brièvement les preuves reliant l’acide urique et la progression de l’IRC et envisagera des leçons plus larges pour le domaine.

L’acide urique est produit à partir du métabolisme des nucléotides puriques. Les humains sont dépourvus de la principale enzyme catabolique qui dégrade l’acide urique, ainsi, les niveaux circulants sont régis par les taux de production et d’excrétion. L’acide urique est produit à des taux plus élevés chez les patients qui consomment beaucoup de purine, d’alcool et de fructose. L’excrétion dépend de la fonction rénale, d’où une forte corrélation avec la baisse du DFG (2). La résistance à l’insuline et le syndrome métabolique, les diurétiques et la contraction du volume augmentent tous la réabsorption rénale et font augmenter les taux. En somme, les niveaux d’acide urique sont affectés par divers facteurs, dont le régime alimentaire, la résistance à l’insuline/le syndrome métabolique, la fonction rénale, l’état du volume, les médicaments et la variation génétique des transporteurs rénaux, chacun pouvant confondre les études d’observation (1).

Des études de base ont défini des voies potentielles reliant l’acide urique à l’IRC. Les mécanismes comprennent le dysfonctionnement endothélial, l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone et le stress oxydatif (1). Cependant, plusieurs essais portant sur des résultats intermédiaires jettent un doute sur la pertinence de cette physiologie chez les patients. Dans un essai (n=149), la réduction de moitié de l’acide urique sérique avec l’allopurinol ou le probénécide n’a pas amélioré la fonction endothéliale ni réduit l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone après 8 semaines (6,7). De plus, les associations entre l’acide urique et la progression de l’IRC dans les cohortes avec IRC s’affaiblissent considérablement lorsqu’on ajuste en fonction du DFG (2). Dans les cohortes sans IRC au départ, les associations avec la nouvelle IRC persistent souvent modestement malgré l’ajustement du GFR (3).

De nombreuses études d’observation en épidémiologie de l’IRC évaluent les associations ajustées à plusieurs variables entre les biomarqueurs et les résultats et n’ont pas utilisé des conceptions d’inférence causale plus rigoureuses qui pourraient mieux sélectionner les candidats aux essais cliniques, comme la randomisation mendélienne. Les études de randomisation mendélienne peuvent réduire le biais dans les études épidémiologiques en fonctionnant comme des “instruments”. Dans ces études, les investigateurs isolent la variation d’un trait qui est induite purement par la génétique. Lorsqu’on évalue des individus non apparentés issus du même milieu ancestral, les gènes trient indépendamment et ne sont pas liés à des facteurs de confusion environnementaux comme le régime alimentaire ou la composition corporelle. Plusieurs grandes études de randomisation mendélienne ont été menées pour évaluer l’acide urique et l’IRC. Par exemple, dans une étude, utilisant les données de >400 000 participants et 26 variantes nucléotidiques uniques influençant les niveaux d’acide urique, il n’y avait pas d’association causale entre l’acide urique et la présence d’une IRC ou d’un DFG (8). Ceci malgré la réplication d’associations causales connues avec la goutte.

Les résultats les plus définitifs guidant la pratique sont obtenus à partir d’essais cliniques. En 2010, Goicoechea et al. (9) ont étudié le rôle de l’allopurinol dans la prévention de l’IRC, des événements cardiovasculaires et de mortalité, et le ralentissement de la progression sur une durée médiane de 2 ans chez 113 participants. Ils ont montré une réduction des taux d’événements, mais la taille extrêmement réduite de l’échantillon et le faible nombre d’événements ont nécessité une confirmation dans des essais multisites de plus grande envergure. Plus récemment, le New England Journal of Medicine a publié les résultats de deux essais cliniques contrôlés randomisés de plus grande envergure évaluant l’effet de la réduction de l’acide urique par l’allopurinol sur la progression de l’IRC. Dans l’essai Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) (n=530), l’allopurinol a été testé chez des patients atteints de diabète de type 1 et d’une insuffisance rénale relativement précoce, mais à haut risque (DFG moyen d’environ 70 ml/min par 1,73 m2) (4). L’essai CKD-FIX (Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase) (n=363) comprenait des participants atteints d’IRC diabétique et non diabétique, mais avec un DFG de base plus faible (moyenne d’environ 30 ml/min par 1,73 m2) (5). Les deux essais ont été menés sur plusieurs sites et ont recruté des populations à haut risque présentant soit une albuminurie, soit des signes de déclin rapide de la fonction rénale (déclin de >3 ml/min par 1,73 m2 par an avant le recrutement). Dans les deux essais, le déclin du DFG était significatif pendant l’essai (environ -2,5 et -3,3 ml/min par 1,73 m2 par an, respectivement). Ce résultat est important car il suggère que les patients étudiés étaient ceux chez qui le ralentissement pharmacologique de la progression de l’IRC était fortement justifié. Les deux essais ont également démontré de manière convaincante que le médicament affectait la voie thérapeutique ciblée, les deux essais ayant obtenu une réduction forte et durable de l’acide urique dans le groupe de traitement par rapport au groupe témoin (2-3 mg/dl). Les participants à l’étude CKD-FIX présentaient en moyenne un taux d’acide urique plus élevé au départ (moyenne, 8,2 mg/dl) par rapport à l’étude PERL (moyenne, 6,1 mg/dl). Bien qu’ils aient étudié les bonnes populations avec un médicament ayant un effet significatif sur la cible, les deux essais ont montré des résultats négatifs convaincants, avec pratiquement aucune différence dans la perte de DFG au cours du suivi entre l’allopurinol et le contrôle dans l’un ou l’autre des essais. Bien que les deux essais soient encore relativement petits, la différence estimée de DFG entre les groupes était si faible que des essais deux à trois fois plus importants auraient très peu de chances de renverser les résultats.

Les deux essais PERL et CKD-FIX ont étudié l’allopurinol. Un essai clinique récent portant sur 443 patients atteints d’IRC de stade G3, le Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Reduced Renal Function in Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3 (FEATHER), a utilisé le fébuxostat pour réduire l’acide urique par rapport au placebo. FEATHER n’a pas non plus montré d’amélioration du DFG. L’étude FEATHER a été limitée car les investigateurs n’ont pas sélectionné les patients présentant un risque élevé de progression et, par conséquent, le déclin de la fonction rénale au cours de l’étude a été très modeste dans les deux groupes. Il est donc plus difficile d’exclure un effet du fébuxostat dans une population à haut risque sur la base de cette seule étude (10). Interprétées avec PERL et CKD-FIX, les preuves s’accumulent que la gestion pharmacologique des niveaux d’acide urique n’est pas indiquée dans le but de ralentir l’IRC.

Comment la communauté rénale doit-elle réagir à ces résultats ? Les nouveaux essais sur la diminution de l’acide urique apportent une réponse claire sur ces thérapies qui affecteront les recommandations de pratique. Non seulement les études n’ont pas réussi à démontrer un bénéfice, mais elles avaient également une puissance adéquate et ont recruté des populations à haut risque qui pourraient exclure des effets importants et régler en grande partie la question du rôle de ces thérapies dans la prévention secondaire dans l’IRC. Cependant, ces résultats posent également une question troublante. L’épidémiologie de l’IRC regorge d’exemples de mesures biochimiques, comme l’acide urique, qui sont à la fois affectées par l’IRC et des causes supposées de la progression de l’IRC. Comme beaucoup de ces facteurs persistent dans une certaine mesure après ajustement du DFG, ils sont souvent impliqués dans un cycle auto-perpétué de déclin de la fonction rénale. Les associations présumées, comme celle avec l’acide urique, devraient nous faire craindre que nombre de ces facteurs identifiés ne soient que des sous-produits, et non des causes, de l’IRC. S’appuyer exclusivement sur des essais pour résoudre ces questions est coûteux, lourd et lent. Il est urgent d’innover dans notre approche de la découverte des facteurs de risque dans l’IRC, notamment en améliorant le “contrôle” des facteurs de confusion liés à la fonction rénale. L’incorporation plus précoce de plans d’inférence causale et d’essais de preuve de concept dans le pipeline de découverte améliorera également notre vérification des cibles putatives.

Une autre considération est que l’acide urique peut être un marqueur, ou un corrélat, d’une cause clinique importante de la progression de l’IRC. Il est souvent plus facile de tirer des conclusions sur des biomarqueurs faciles à mesurer plutôt que sur des phénotypes cliniques plus latents qui sont de plus en plus reconnus en médecine. Dans cet exemple, le syndrome métabolique et la résistance à l’insuline, le régime alimentaire et la composition corporelle sont tous des corrélats forts de l’acide urique qui peuvent être des marqueurs d’un milieu métabolique défavorable qui est à la fois plus important et plus insaisissable que l’acide urique seul. Dans de nombreux domaines spécialisés de l’épidémiologie, ces schémas de corrélation sont interprétés de manière explicite. Par exemple, si une variante nucléotidique unique est découverte en épidémiologie génétique, une région de corrélation génétique, ou “déséquilibre de liaison”, peut être étudiée. Si un métabolite est découvert en métabolomique, ses voies sont examinées. Si un aliment ou un nutriment est identifié en épidémiologie nutritionnelle, les habitudes alimentaires sont souvent étudiées ou conseillées. Pour faire progresser l’épidémiologie de l’IRC, nous devrons adopter une vision moins littérale et plus large de ce que nos indices biochimiques peuvent signifier sur le phénomène sous-jacent. Ainsi, bien que la réduction de l’acide urique par un traitement pharmacologique ciblé puisse ne pas réduire la progression de l’IRC, des approches de style de vie axées sur le syndrome métabolique seraient-elles plus efficaces ?

En définitive, la leçon pratique tirée des études sur l’acide urique et la progression de l’IRC est assez simple. Le traitement pharmacologique visant à réduire les taux d’acide urique n’est pas susceptible de ralentir l’IRC. Les résultats des essais sont clairs. Mais nous pouvons également tirer des enseignements sur la nécessité d’examiner en profondeur les facteurs de confusion liés à la fonction rénale et de prendre en compte des phénotypes plus insaisissables dans notre quête de prévention secondaire de l’IRC. L’acide urique n’est peut-être pas la réponse, mais des percées nouvelles et inattendues (11) montrent que l’avenir est prometteur.

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