L’elenco dei marcatori e dei luoghi è stato sviluppato da un gruppo di studiosi e storici del blues. Il sentiero è stato implementato in fasi man mano che i fondi sono diventati disponibili. Il National Endowment for the Arts, il National Endowment for the Humanities e il Mississippi Department of Transportation hanno fornito sovvenzioni per il finanziamento dei vari marcatori, che sono co-sponsorizzati con fondi delle comunità locali. I testi dei marcatori sono ricercati e scritti dagli ex redattori della rivista Living Blues, Jim O’Neal e Scott Barretta, in collaborazione con un team editoriale e di design che ha incluso Wanda Clark, Chrissy Wilson, Allan Hammons e Sylvester Oliver.
Prima della fondazione del Mississippi Blues Trail, due marcatori preliminari sono stati posti a Indianola, Mississippi, in un angolo dove B.B. King ha suonato da giovane, e al Club Ebony.
I primi tre marcatori Mississippi Blues Trail sono stati dedicati l’11 dicembre 2006. Il primo, a Holly Ridge, è dedicato al pioniere del Delta blues Charley Patton.
Il secondo marcatore si trova di fronte al Southern Whispers Restaurant su Nelson Street a Greenville. Nelson Street, la casa di molti nightclub, caffè e juke joints nel corso degli anni, era una volta il centro principale degli affari afro-americani, dell’intrattenimento e della vita sociale nel Delta. Per molti decenni questa striscia storica ha attirato folle nella fiorente scena dei club per ascoltare il blues del Delta, la big band, il jump blues, il rhythm & blues e il jazz.
La terza cerimonia del marcatore è stata presso la sede originale della stazione radio WGRM a Greenwood, dove B.B. King ha trasmesso per la prima volta come cantante gospel.
Alla fine del 2016, il Mississippi Blues Trail aveva posto quasi 200 marcatori, non solo in onore di singoli artisti, club, case discografiche, stazioni radio ed eventi storici, ma anche per celebrare piantagioni, strade, città e contee che erano centri di attività blues. Anche il penitenziario statale del Mississippi a Parchman è stato commemorato, poiché folcloristi come Alan Lomax hanno registrato il blues dei detenuti (in particolare Bukka White) in diverse occasioni, a partire dagli anni ’30.