DISCUSSIONE
L’applicazione del profilo di espressione genica ha rimodellato la nostra comprensione della biologia del cancro al seno. Quattro principali sottotipi molecolari intrinseci di cancro al seno (luminal A, luminal B, HER2-enriched e basal-like) sono stati classificati negli ultimi 15 anni, e ognuno di questi sottotipi ha diverse caratteristiche, comportamenti clinici e profili di risposta al trattamento. Il carcinoma mammario Luminal B è stato segnalato per avere una minore espressione dei recettori ormonali, una maggiore espressione dei marcatori di proliferazione e un più alto grado istologico rispetto al carcinoma mammario luminal A. Secondo il consenso di San Gallo 2013, la diagnosi di una parte dei pazienti con il sottotipo luminal A con prognosi sfavorevole è stata cambiata nel sottotipo luminal B, che è stato determinato in base alla positività ER, negatività HER2, espressione Ki67 > 14%, e espressione PgR < 20% .
Il sottotipo luminal B è il più comune, come questo tipo ha rappresentato circa il 40% di tutti i tumori al seno . Il nostro studio ha rilevato che il 48,1% (258/536) delle pazienti con recidiva e metastasi aveva uno dei sottotipi luminali B. Cioè, rispetto al gruppo luminal A, il cancro al seno luminal B è riconosciuto da un comportamento clinico più aggressivo e da una prognosi sfavorevole. Nello studio BIG (Breast International Group) 1-98, che ha assegnato 8.010 pazienti a quattro bracci di trattamento che hanno confrontato diverse somministrazioni sequenziali di letrozolo e tamoxifene, le pazienti con livelli ER inferiori hanno avuto una DFS peggiore di quelle con alti livelli ER. In una meta-analisi di pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo, la sovraespressione di HER2 è stata identificata come fattore di rischio per una maggiore recidiva di malattia. La maggior parte dei tumori luminali B può avere una maggiore sensibilità alla chemioterapia neoadiuvante, ma nessun miglioramento della sopravvivenza libera da malattia è stato osservato in queste pazienti. Nei tumori al seno ER-positivi, la perdita di PgR o l’espressione di PgR < 20% è stato identificato come un fattore prognostico avverso.
Tuttavia, il modello e il tempo di recidiva in pazienti con cancro al seno luminale B erano diversi da quelli nei gruppi non luminali a causa della terapia endocrina con tamoxifene o AIs. Queste terapie bloccano il legame dei recettori ormonali ai loro corrispondenti recettori o diminuiscono la formazione di estrogeni derivati dagli androgeni, che inibiscono la proliferazione dei tumori e riducono il rischio di recidiva e metastasi. In questo studio, 258 casi di cancro al seno luminale B sono stati confrontati con 189 casi di cancro al seno non luminale, ed è stato trovato che l’età mediana alla diagnosi era maggiore (48:42) e che la percentuale di pazienti in postmenopausa era maggiore (120/258:70/189) nelle pazienti con cancro al seno luminale B. La differenza tra i gruppi era significativa (P = 0,045). Questi risultati sono simili a quelli riportati in letteratura. Dopo un’ulteriore analisi delle caratteristiche della recidiva e delle metastasi nelle pazienti con carcinoma mammario luminale B, abbiamo scoperto che il tasso di incidenza cumulativa a 2 anni e il tasso di incidenza cumulativa a 5 anni erano rispettivamente del 29,4% (76/258) e del 66,3% (171/258), che erano inferiori ai tassi corrispondenti nelle pazienti con carcinoma mammario non luminale. Tuttavia, il tasso cumulativo di recidiva a 2-5 anni e il tasso cumulativo di recidiva dopo 5 anni non erano inferiori nelle pazienti B luminali. Cioè, il rischio di recidiva e di metastasi nelle pazienti con cancro al seno B luminale da 2 a 5 anni e dopo 5 anni era ancora presente, ma il rischio nelle pazienti con cancro al seno non luminale era ovviamente diminuito durante lo stesso periodo. In un’analisi retrospettiva di pazienti con cancro al seno con metastasi a distanza, le donne con tumori ER-positivi hanno presentato un rischio ridotto di recidiva a distanza entro i primi 5 anni, ma questo effetto non è stato visto nelle pazienti ER-negative, che hanno mostrato un calo del rischio durante il periodo di 5-10 anni dopo la diagnosi. Secondo le linee guida NCCN 2013 per il cancro al seno, i pazienti con cancro al seno che sono positivi al recettore ormonale sono stati raccomandati per sottoporsi alla terapia endocrina per almeno 5 anni dopo il completamento della chirurgia e della chemioterapia. Tuttavia, dopo 2 anni di terapia endocrina, il modello di espressione ER è variato e si è verificata la farmaco-resistenza. Le caratteristiche della recidiva locale e delle metastasi a distanza nelle pazienti con carcinoma mammario luminale B che sono state rivelate in questo studio erano coerenti con la teoria delle linee guida menzionate in precedenza e sono state confermate da un certo numero di studi retrospettivi .
Il rischio di recidiva e il modello di diffusione del sito nel cancro al seno dipende da fattori come il trattamento e il sottotipo intrinseco . La recidiva locale dopo la chirurgia radicale per il cancro al seno è tipicamente considerata un precursore delle metastasi a distanza. Engel et al. hanno trovato che il rischio di metastasi a distanza in pazienti con recidiva locale postoperatoria era 3 volte più alto in pazienti senza recidiva locale postoperatoria. Tuttavia, alcuni studi hanno trovato che la recidiva locale postoperatoria del cancro al seno non era l’unico segno di malattia sistemica. Secondo gli indicatori prognostici, alcune pazienti con recidiva locale potrebbero essere curate. La recidiva locale si manifesta con due diversi decorsi clinici. Uno è quando la recidiva si verifica molti anni dopo l’intervento chirurgico, che di solito è una progressione lenta con una prognosi relativamente migliore. L’altro decorso è la recidiva locale che è effettivamente considerata una manifestazione locale della diffusione sistemica del tumore, che si sviluppa rapidamente e può essere pensata come lo stadio iniziale delle metastasi a distanza. I pazienti con cancro al seno con metastasi ossee e/o viscerali hanno più spesso una cattiva prognosi, ma i pazienti con metastasi ossee singole tendono a sperimentare una maggiore sopravvivenza a lungo termine. Questo studio ha scoperto che le pazienti con cancro al seno luminale B hanno sperimentato una maggiore proporzione di recidiva locale e metastasi ossee singole, e hanno avuto una prognosi migliore rispetto alle pazienti con cancro al seno non luminale. La recidiva locale e le singole metastasi ossee nelle pazienti con luminal B possono essere associate ai modelli di resistenza ai farmaci della terapia endocrina.
L’espressione di HER2 nel carcinoma mammario primario è stata comunemente riportata tra il 20 e il 30%. La sovraespressione di HER2 (2+/3+) è stata trovata nel 48.57% delle lesioni primarie e nel 45.71% delle recidive loco-regionali. La positività di HER2 è stata considerata un indicatore prognostico indipendente della sopravvivenza dei pazienti ed è correlata ad una serie di fattori prognostici avversi nel carcinoma mammario, tra cui una maggiore presenza di metastasi e malattia micrometastatica del midollo osseo. Cheang et al. hanno riferito che l’indice Ki67 e lo stato HER2 influenzano significativamente la prognosi e l’esito clinico delle pazienti con carcinoma mammario luminal B. Un confronto delle caratteristiche di recidiva e metastasi tra i pazienti con carcinoma mammario HER2- e HER2+ luminal B ha mostrato che la maggior parte dei casi condivideva somiglianze, come i tassi di recidiva cumulativa a 2 e 5 anni. Nel nostro studio, è stata trovata una differenza significativa tra i due sottogruppi per quanto riguarda la sede della prima metastasi a distanza. Rispetto al sottogruppo HER2+, la percentuale di pazienti con metastasi solo ossee era più alta nel sottogruppo HER2 (P = 0,023). Pertanto, secondo il Consenso di San Gallo del 2013, la porzione di pazienti con il sottotipo luminale A la cui diagnosi è stata cambiata nel sottotipo luminale B era caratterizzata da ER positività, HER2 negatività, espressione Ki67 > 14%, ed espressione PgR < 20% .
La differenza nel tasso di sopravvivenza del cancro al seno con recidiva e metastasi non era solo legata al successivo trattamento completo, ma era anche legata alle caratteristiche biologiche del tumore stesso . Lobbezoo et al. hanno analizzato retrospettivamente 835 casi di pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico dal 2007 al 2009, e le MSR sono state seguite. Rispetto a 24,8 mesi per il sottotipo HR+/HER2-, 19,8 mesi per il sottotipo HR-/HER2+ e 8,8 mesi per il sottotipo TN, la sopravvivenza più lunga è stata osservata per il sottotipo HR+/HER2+ (mediana 34,4 mesi) (P < 0,0001) . Nel nostro studio, le pazienti con carcinoma mammario non luminale con recidiva e metastasi hanno avuto una prognosi più sfavorevole rispetto alle pazienti dei gruppi luminali B, il che è stato il caso sia per la PFS che per la MSR. È interessante notare che la PFS delle pazienti con cancro al seno HER2- luminale B era migliore di quella delle pazienti con cancro al seno HER2+ luminale B, ma l’MSR non era significativamente diverso. Il dialogo incrociato tra le vie di segnalazione HER2 ed ER nel cancro al seno contribuisce alla resistenza alla terapia ormonale. La combinazione di trastuzumab e anastrozolo ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in PFS, TTP, CBR e ORR in donne in postmenopausa con HER2+ luminal B MBC. In o studio, alcune pazienti con HER2+ luminal B MBC hanno ricevuto la terapia con trastuzumab, che ha influenzato la PFS e MSR. Questo risultato suggerisce che se vogliamo avere un impatto in termini di diminuzione della mortalità del cancro al seno precoce, dovremmo concentrarci sulla ricerca di terapie aggiuntive per i diversi sottogruppi di malattia luminal B.
Questo studio ha diversi limiti. In primo luogo, era un’analisi retrospettiva con una piccola dimensione del campione. In secondo luogo, le linee guida per la diagnosi e il trattamento sono costantemente aggiornate, la situazione economica dei pazienti e la percezione dei pazienti riguardo al trattamento spesso cambiano, l’esperienza dei medici si accumula e il trattamento dei pazienti con metastasi e recidive è diverso (ad esempio, più pazienti HER2 + hanno ricevuto una terapia mirata a HER2 negli ultimi anni); tutti questi fattori possono portare a differenze nel risultato. In terzo luogo, in tutte le pazienti con recidiva e metastasi, i sottotipi luminali B rappresentavano una proporzione molto più alta di quella che è stata riportata recentemente. Inoltre, ci possono essere stati potenziali bias di selezione/informazione e di confondimento.
In conclusione, una proporzione più alta di recidiva locale e di metastasi ossee singole è stata osservata nelle pazienti con cancro al seno luminale B rispetto alle pazienti con cancro al seno non luminale. Il rischio di recidiva e di metastasi nelle pazienti con cancro al seno B luminale durante un periodo da 2 a 5 anni e dopo 5 anni era ancora presente, ma il rischio nelle pazienti non luminali era ovviamente diminuito durante lo stesso periodo. Le pazienti con carcinoma mammario B luminale con recidiva e/o metastasi avevano una prognosi migliore dopo un trattamento ragionevole. I modelli di recidiva e l’esito clinico delle pazienti con carcinoma mammario B luminale secondo lo stato HER2 erano anche un po’ diversi, il che indicava che una precisa terapia individuale poteva contribuire a un miglioramento dell’esito clinico.