INTRODUCTION

ますます一般化しているうっ血性心不全（CHF）の診断1–通常は臨床データおよび心エコー検査結果に基づいて行われます2–は、その診断が困難な場合があります。 近年、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNPおよびNT-proBNPとして知られるそのN末端分画）値の測定がCHFの診断に有用であることが示されています3。 プライマリーケアセンターや病院の救急外来で行われた研究により、これらのマーカーの優れた診断精度が確認されています4,5。しかし、これらのマーカーのルーチン測定はまだ広く普及していません。 さらに、カットオフ値は、呼吸困難の重症度、医療環境（病院の救急室や他の環境）、患者の年齢によって異なり、互いに大きく異なっています。 本論文では、より不均一な患者集団、すなわち日常診療に近い患者集団におけるNT-proBNP値測定の診断的有用性を検討した結果を報告する。 この研究は、医療水準の異なる12のスペインの病院を対象としている。 すべての患者が病院の救急室または専門外来で（重症度の異なる）呼吸困難を呈し，収縮機能が保たれている者もいれば，収縮機能が低下している者もいた＜3704＞＜6099＞方法＜3704＞＜6099＞研究対象は，最近発症した呼吸困難で，スペイン12の病院（付録参照）の救急室，循環器科または内科クリニックに受診した247人の連続患者である。 過去に心不全や呼吸困難に関連する他の問題（通常は重大な気管支肺疾患）と診断された患者は除外し，腎不全（透析中），および来院時に急性冠症候群があった患者も同様に除外した。 対象患者はすべて呼吸困難の機能分類がII、III、IVのいずれかに属していた。 全員に研究の目的を説明し、参加に同意してもらった。 血漿NT-proBNP濃度を測定するために、すべての患者から採血を行った。 CHFの診断は、臨床症状とドップラーエコー検査結果に関する欧州心臓病学会の基準2が満たされた時点で、専門医（検出されたNT-proBNP濃度については常に「ブラインド」）により常に最終的に宣告された。 各患者の病歴を調べ、全員がドップラー心エコー、身体検査、胸部X線検査を受けた上で、そのような診断に至った。

参加した診療所では、患者の血液サンプルを08:00から09:00の間に採取した。救急外来を訪れた患者については、診察中の適切なタイミングで血液サンプルを採取したが、常にCHFの治療を開始する前に採取した。 サンプルは1500rpmで遠心分離され、分析まで80℃で保存された。 血漿NT-proBNP値（pg/mL）はElecsys 1010 analyzer（Roche Diagnostics）を用いて測定した。

各患者から人口動態、臨床、分析、心エコーのデータを集め、データベースに導入し、独立企業がWindows用のSAS v.8.02 ソフトウェアを用いて分析した。 測定した変数の結果は平均値±標準偏差(SD)で表した。 質的変数は、独立データではΧ2検定、ペアデータではMcNemar検定でそれぞれ比較した。 NT-proBNP値は正規分布を示さなかったので、Mann-Whitney検定またはWilcoxon検定（それぞれ独立データおよび対のデータについて）を用いて比較された。 Kruskal-Wallis 検定は、2群以上の非対照データを比較するために使用された。 CHFの診断に関連するNT-proBNP値について、受信者動作特性（ROC）曲線が作成された。 診断精度は、カットオフNT-proBNP値の感度、特異度、陽性および陰性予測力を計算することによって決定された。 有意性はP

RESULTS

患者の平均年齢は70±11歳で，131名（57％）が男性，116名（43％）が女性であった。 161名（65％）でうっ血性心不全と診断され，残りの86名（35％）では，呼吸困難は心臓以外の原因によるものであった。 CHF患者のうち44％が機能分類II級、44％がIII級、12％がIV級に分類された。 これらの患者の呼吸困難の主な原因は、気管支肺疾患（57人）、貧血（10人）、不安（8人）、高度肥満（7人）、多因子性呼吸困難（年齢、肥満、座りがちなライフスタイルなど）（4人）と続いている。

うっ血性心不全を持つ患者と持たない患者の臨床、分析、身体検査結果の違い

表1は、2つの患者グループの人口統計学的特徴と関連する医療背景を示したものである。 CHF患者の年齢が有意に高く、性別に関して差はなかった。 心血管危険因子の有病率は，非心臓由来の呼吸困難の患者では高脂血症の有病率がわずかに高かった（22％に対し36％；P=.02）以外は，両群で同様であった。 表2は、両群の患者の身体検査の結果である。 体重、身長、血圧のいずれにおいても有意差は認められなかった。 CHFと診断された患者では心拍数が高かった（PPP

表3に主要生化学および分析結果を示した。 CHF患者は血糖値とビリルビンが高く、血清クレアチニン濃度が高かったが、ヘモグロビン、血清イオン、クレアチニンキナーゼ濃度については両群間に有意差は見られなかった。

表4は両群患者の心電図、X線、心電図結果を示したものである。 CHFの人はより一般的に心電図に異常があった（93％に対し46％；P PPPP

図2.うっ血性心不全患者における血漿N末端BNPの平均値 左室駆出率（LVEF）（45％以上または45％未満），左室肥大（LVH）の有無によるうっ血性心不全患者の血漿N末端BNPおよびNT-proBNP値の平均値。 NSは有意でないことを示す。

図3は、CHFの診断に関連する血漿NT-proBNPのROC曲線下面積を示す。 平均曲線下面積は0.87±0.02（95％信頼区間 , 0.82-0.91）であった。 カットオフNT-proBNP値1335pg/mLは、CHFの診断に対して感度77％、特異度92％、陽性予測力94％、陰性予測力68％であった。 つまり、NT-proBNP値が＜3288＞1335pg/mLであった呼吸困難患者の94％がCHFであったが、それ以下の値の患者のほぼ3分の1もCHFであったということである。 76pg/mLという値は、非常に高い陰性的中率を示すカットオフ値として現れた。 CHFの診断に対するこの値の感度は98％、特異度は非常に低く16％、陽性的中率は70％、陰性的中率は93％であった。 したがって，NT-proBNP値が

の呼吸困難の患者は，図3.のようになる。 NT-proBNPの診断値に対するROC曲線。 Sは感度、Spは特異度、PPPは陽性的中率、NPPは陰性的中率を示す。 このことは、今回の結果でも確認された。 表2によると、クラックルはCHFと診断された患者のわずか15％にしか聞こえず、第3心音はわずか26％にしか聞こえなかった。 これらの所見はCHFの診断に非常に特異的であるが（非心臓由来の呼吸困難の患者のそれぞれ1％と3％にしか聴取されなかった）、その感度は非常に低いものであった。 X線検査や心電図検査では、感度は高いが特異度が非常に低いという逆の結果であった。 多くの誤った診断がなされるもうひとつの理由は、救急室やプライマリ・ケアにおける心エコー装置の利用が少ないことと、その結果の解釈の問題である。 したがって、CHFの診断精度を向上させるためには、信頼性が高く、簡便で利用しやすい新しい診断技術を利用できるようにすることが非常に重要である。 そのような技術の1つが血漿BNPとNT-proBNPの測定である。 いくつかの研究により、CHFの診断におけるこれらの生化学マーカーの優れた精度が示され、欧州心臓病学会の診断アルゴリズムに組み込まれるに至りました。 他の研究では、これらのペプチドが、心臓移植を受けた患者の予後を決定するのに重要であること17、急性冠症候群の予後評価18,19、さらには大動脈弁狭窄症の予後評価20

しかしながら、BNPとNT-proBNPレベルを決定する利点に関する証拠にもかかわらず、これは広く実行されていない。 これはある程度、関連するコストのためかもしれないが、さらに影響するのは、上記の研究結果を取り巻く疑問や論争であろう。 その大半は単一施設での研究であり、しばしばCHF専門病棟や選択された病棟での研究である。 例えば、いくつかの研究では、収縮機能不全の患者のみを対象としており10-12、これはCHF患者の50-60％にしか見られない状態である1。一般臨床医にとってもう一つの疑問の種は、用いられる単位（ng/L、pg/mL、pmol/L）が多様で、単位によってカットオフ値が異なるということである7-10（最近では、pg/mLを用いるべきという合意が得られている）。 また、体重や年齢によって、同じ心不全の程度や心室内圧でもBNPやNT-proBNPの値が異なることがあります10。さらに、これらのペプチドを一般市民やプライマリケアでのCHFスクリーニングに使用した場合、推奨されるカットオフ値は、より重度の呼吸困難の患者を扱う救急室での使用よりも低くなります6、10～12。

本研究では、スペインの12の病院（異なる医療レベルを代表する）を含む多施設共同デザインにより、最近発症した呼吸困難で、その症状を生じさせるような既往症のない救急室および循環器科または内科クリニックを受診した患者を対象に、これらの疑念を明らかにしようと試みたものです。 対象者の平均年齢は70歳で、ほぼ半数が女性、呼吸困難の重症度はさまざまであり（機能分類IIが44％、IIIが44％、IVが12％）、平均LVEFは49±18％とほぼ正常（収縮機能が保たれている患者さんがかなり多い）であることがわかりました。 したがって、研究対象はCHFや呼吸困難を持つ一般的な患者を代表するものであった。 重要なことは、この結果はこれまでの知見を裏付けるものと思われることである。 血漿NT-proBNP値は、CHF患者では非心臓由来の呼吸困難患者よりも有意に高く（図1）、非常に優れた診断精度（ROC曲線下面積 0.87 0.02; 95% CI, 0.82-0.91） を示した（図3）。 NT-proBNP値は、呼吸困難の重症度とともに上昇し（図1）、他の研究結果を裏付ける結果となりました。興味深いことに、LVEFが45％以上または以下のCHF患者において、NT-proBNP値は同程度でした（図2）。 このことは、NT-proBNP値が収縮機能が保たれているCHFの診断に有用であることを示しています。 さらに、心室拡張期パターンが損なわれている患者は、拡張期機能が正常な患者に比べ、有意に高いNT-proBNP値を示したという事実も、これを裏付けている21

本研究のもう一つの興味深い特徴は、診断精度は顕著ではあるものの、より均質な患者を対象とした他の研究で記録されたものよりもいくらか低かったということである。 本研究ではROC曲線下面積は0.87±0.02であったが、他の大多数の研究では0.90を超えていた6-12。本研究での最適カットオフ値は1335 pg/mLで、これは68％の陰性予測能と関連していたが、他の研究ではこの数字は>90%であった。 NT-proBNP値の陽性的中率は94％と非常に高かった。 つまり，今回のサンプルのような特徴を持つ集団では，救急室や外来診療所でNT-proBNP値が>1335 pg/mLとなった患者のほぼ全員（94％）がCHFであるということである。 しかし、これより低い値の患者の約32％はCHFである。 もし76pg/mLという低いカットオフ値を使用すれば、このカットオフ値の特異度は非常に低いが、値の低い患者のほぼ100％がCHFでないことになる。 原因不明の呼吸困難で救急外来を受診した患者を対象とした最近のスペインでの研究では、Pascualら22は、曲線下面積（0.72）は本研究より低かったものの、これらの著者らはより高い陰性的中率（92％）を得ています。 Bayés-Genísがこの論文に添えた論説で述べているように、これらのペプチドのレベルを測定することは、原因不明の呼吸困難のある患者に最も役立ち、身体検査の結果やその他の初期所見が明らかに呼吸困難の明確な原因を示している場合には最も有用でないだろう23。

CONCLUSIONS

血漿NT-proBNP値の測定は、CHFが疑われる患者の一般集団におけるCHFの診断において、非常に重要である。 しかし、今回の結果は、より選択された患者を対象とした既報の結果と比較して、いくつかの相違点が見られる。 診断精度は良好であったが、過去の研究よりやや低く、CHF rule in値とCHF rule out値の2つのカットオフ値が必要であると思われる。 今回の結果から、最適なカットオフ値は、CHFの除外（陰性的中率が低い、先行研究とは逆）よりもCHFの診断確定（陽性的中率が非常に高い）においてより効率的であることがわかった。 今回のサンプルでは、半数以上の患者のLVEFが45％以上であったこと（すなわち、CHFと診断された集団のほとんどが収縮機能を維持していたこと）が、今回の知見に影響を与えた可能性がある。最近の研究では、ナトリウム利尿ペプチドが心室直径の増大と関連していることが示されている24。 したがって、収縮機能が保たれているCHF患者と低下しているCHF患者におけるNT-proBNP値を測定することの診断的価値を研究することが必要かもしれない。 さらに、体重26が結果に及ぼす影響も調査できなかった。 しかし、今回の結果は、CHFが疑われる非選別の患者においてNT-proBNP値を測定することの診断的有用性を確認するものである。 欧州心臓病学会が発表した最近のガイドライン2

APPENDIXに示されているように、これらのマーカーの測定は、そのような患者の総合評価に含まれるべきである。 参加センターおよび研究者

Hospital de Cruces (Vizcaya): P.モンテス、I.エギア、M.ルエダ。 エルチェの大学病院 A. Jordá、F. García de Burgo、J. Luján、J.F. Sánchez. レイナ・ソフィア病院（コルドバ）。 M. Anguita、S. Ojeda、C. Aguilera、T. Pérez. サン・アグスティン・デ・アビレス病院 G. Casares、I. Fernández、A. Fernández、R. Ventas。 サンティアゴ大学病院。 I. Gómez, D. López, F. Soto. バル・デブロン病院（バルセロナ）。 J. レシオ、E. ルイス、J. アレグレ、R. セグラ。 Virgen del Rocío病院（セビリア）。 A. Martínez、C. Sevillano、D. Fatela。 ガルダカーノ病院（ビスカヤ州）。 J. Zumalde、F. Izquierdo、I. Lecuona。 Miguel Servet病院（サラゴサ）。 J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón.（ポバール、J.M.フランコ、M.サンス、A.ガルシア・デ・ハロン）。 バレンシア大学付属病院。 F. リドッチ、P. フェデリコ、V. マンゾー。 バルセロナ クリニコ病院 E. Roig、J.L. Marín、O. Miró。 フンダシオン・アルコルコン病院（マドリッド）。 E. Batlle, E. España, J. Jiménez.＜3704＞＜6099＞※付録は、スペインMuticenter NT-proBNP-IC Studyの全研究者と参加病院のリスト。＜3704＞＜6099＞この研究は、Roche Diagnosticsの助成により一部行われたものです。