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循環尿酸値の高値は新規CKDおよび進行性CKDと関連している（1⇓～3）． 修正可能な代謝物として、尿酸はCKDを遅らせるための介入のターゲットとなる可能性があります。 薬物療法、食事療法、その他のライフスタイルのアプローチは、痛風患者の尿酸を下げるために実際に定期的に使用されており、CKDケアに容易に移行することが可能である。 しかし、CKDを遅らせるために高尿酸血症を治療することの有益性については議論がなされてきた。 最新の腎臓病Improving Global OutcomesのClinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Diseaseでは、CKDを遅らせる戦略として、「血清尿酸濃度を下げる薬剤の使用を支持または否定する十分な証拠がない」と結論付けられています（www.kdigo.org)。 それ以来、この分野では、尿酸を治療目標とすべきかどうかを決定するために、より厳密な試験によるエビデンスが求められています(1)。 最近、New England Journal of Medicine誌に、アロプリノールによる尿酸低下によるCKDの進行抑制に焦点を当てた2つの無作為比較試験が発表され、この不確実性を解消する一助となりました(4,5)。 本展では、尿酸とCKDの進行を関連付けるエビデンスを簡単にレビューし、この分野のより広範な教訓を考えてみたい。 ヒトは尿酸を分解する主要な異化酵素を持たないため、循環血中濃度は尿酸の生成と排泄の速度に支配される。 尿酸は、プリン体、アルコール、果糖の摂取量が多い患者ほど多く生成される。 排泄は腎臓の機能に依存し、GFRの低下と強い相関がある(2)。 インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、利尿剤、体積収縮はそれぞれ腎臓の再吸収を増加させ、尿酸値を上昇させる。 つまり、尿酸値は食事、インスリン抵抗性/メタボリックシンドローム、腎機能、体積状態、薬剤、腎臓のトランスポーターの遺伝子変異など多様な要因に影響を受け、それぞれが観察研究を混乱させる可能性がある(1)。 そのメカニズムには、内皮機能障害、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化、酸化ストレスなどがある(1)。 しかし、中間的なアウトカムに関するいくつかの試験で、患者におけるこの生理学的な関連性に疑問が投げかけられている。 ある試験（n=149）では、アロプリノールやプロベネシドで血清尿酸を半減させても、8週間までに内皮機能の改善やレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化の抑制は認められなかった（6,7）。 さらに、CKDを有するコホートでは、GFRで調整すると尿酸値とCKD進行の関連はかなり弱くなる(2)。 CKD疫学における多くの観察研究では、バイオマーカーと転帰の間の多変量調整された関連を評価しており、メンデルランダム化など、臨床試験の候補者をよりよく選択できる、より厳格な因果関係推論デザインは用いられていない（9849>

）。 メンデルランダム化研究は、「道具」として機能することで、疫学研究のバイアスを減らすことができます。 これらの研究では、研究者は純粋に遺伝によって誘発される形質の変異を分離する。 同じ先祖を持つ血縁関係のない個人を評価する場合、遺伝子は独立して選別され、食事や体組成などの環境的交絡因子とは無関係である。 尿酸とCKDを評価するいくつかの大規模なメンデルランダム化研究が実施されている。 例えば、ある研究では、>400,000人のデータと尿酸値に影響する26の一塩基変異を用い、尿酸値とCKDやGFRの有無との間に因果関係は認められなかった(8)。 痛風との因果関係が知られているにもかかわらずである。

実践を導く最も決定的な結果は、臨床試験から得られるものである。 2010年、Goicoecheaら（9）は、113人の参加者を対象に、中央値2年間にわたり、CKD、心血管イベント、死亡率イベントの予防、進行の抑制におけるアロプリノールの役割について検討した。 彼らはイベント発生率の低下を示したが、サンプルサイズが極めて小さく、イベント数も少なかったため、より大規模な多施設共同試験で確認する必要があった。 さらに最近、New England Journal of Medicine誌に、アロプリノールによる尿酸値低下がCKDの進行に及ぼす影響を評価した、2つの大規模ランダム化比較臨床試験の結果が発表された。 PERL（Preventing Early Renal Loss in Diabetes）試験（n=530）では、1型糖尿病で、比較的早期だが腎臓病のリスクが高い患者（平均GFRが約70ml/min/1.73m2）（4）でアロプリノールが試されました。 CKD-FIX試験（Controlled Trial of Slowing of Kidney Disease Progression from the Inhibition of Xanthine Oxidase、363名）では、糖尿病および非糖尿病のCKD患者を対象に、ベースラインのGFRが低い（平均約30ml/min per 1.73m2）5) が、この試験を実施した。 両試験とも複数の施設で実施され、アルブミン尿または腎機能の急速な低下（登録前の1年間の低下量が6045ml/min/1.73m2未満）を示すハイリスク集団が登録された。 いずれの試験においても、試験期間中のGFRの低下は有意であった（それぞれ年間1.73m2あたり約-2.5ml/min、-3.3ml/min）。 このことは、CKDの進行を薬理学的に遅らせることが強く求められる患者さんを対象とした試験であることを示唆しており、重要である。 また、両試験とも、対照群と比較して、治療群では尿酸の強力かつ持続的な低下（2〜3mg/dl）を達成し、薬剤が標的治療経路に影響を及ぼすという有力なエビデンスが示されました。 CKD-FIXの参加者は、PERL（平均6.1mg/dl）と比較して、ベースライン時の尿酸値が平均8.2mg/dlと高いことが確認されました。 適切な集団を対象に、目標値に有意に影響する薬剤を用いたにもかかわらず、どちらの試験でも、アロプリノールとコントロールの追跡期間中のGFRの減少にほとんど差がなく、納得のいく否定的な結果が示された。 両試験とも比較的小規模ではあるが，群間GFRの推定差は非常に小さく，2～3倍の規模の試験で結果が覆る可能性は極めて低い。

PERLとCKD-FIXはともにアロプリノールを研究対象とした。 CKDステージG3の患者443人を対象とした最近の臨床試験「Febuxostat versus Placebo Randomized Controlled Trial Regarding Patients with Hyperuricemia Complicated by CKD Stage 3」（FEATHER）では、フェブキソスタットがプラセボと比較して尿酸を低下させることが確認された。 また、FEATHERではGFRの改善は認められませんでした。 FEATHERの限界は、研究者が進行リスクの高い人を選ばなかったため、試験中の腎機能の低下が両群とも非常に緩やかであったことである。 したがって、この試験だけに基づいて、高リスク集団におけるフェブキソスタットの効果を除外することは、より困難である（10）。 PERLやCKD-FIXと合わせて解釈すると、尿酸値の薬理学的管理はCKDを遅らせる目的には適応されないという証拠が蓄積されつつある。 尿酸値低下に関する新しい臨床試験は、これらの治療法について明確な答えを提供し、診療上の推奨に影響を与えることになる。 有益性を示せなかっただけでなく、十分な検出力があり、高リスク集団を登録したため、重要な影響を除外でき、CKDの二次予防におけるこれらの治療法の役割の問題にほぼ決着がついたのである。 しかし、これらの結果はまた厄介な問題を提起している。 CKDの疫学には、尿酸のようにCKDによって影響を受け、CKDの進行の原因と考えられる生化学的測定値の例が数多く存在する。 これらの因子の多くはGFRで調整した後もある程度持続するため、腎機能低下の自己増殖サイクルに関与しているとされることが多い。 今回の尿酸との関係のように、関連性が指摘されているものは、これらの同定された因子の多くがCKDの原因ではなく副産物でしかない可能性を心配させるものである。 このような疑問を解決するために臨床試験だけに頼るのは、費用がかかり、負担が大きく、時間もかかる。 CKDの危険因子の発見には、腎機能による交絡をよりよく「コントロール」することを含め、分析的な革新が緊急に必要である。 また、因果関係推論デザインや概念実証試験を探索パイプラインに早期に組み込むことで、推定ターゲットの吟味も改善されるであろう。

もう一つの考察は、尿酸がCKD進行の重要な臨床的原因のマーカーまたは相関であるかもしれないということである。 医学の世界で認識されつつある、より潜在的な臨床表現型ではなく、測定が容易なバイオマーカーについて結論を出すことは、しばしば容易である。 この例では、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、食事、体組成はすべて尿酸との強い相関があり、尿酸単独よりも重要かつ捉えどころのない代謝環境の悪さを示すマーカーである可能性がある。 疫学の多くの専門分野では、これらの相関パターンを明確に解釈している。 例えば、遺伝疫学で一塩基の変異が発見された場合、遺伝的相関のある領域、すなわち「連鎖不平衡」が調べられることがある。 メタボロミクスで代謝物が見つかれば、そのパスウェイが検討される。 栄養疫学で食品や栄養素が発見されれば、食事パターンが研究されたり、アドバイスされたりすることが多い。 CKDの疫学を進歩させるためには、生化学的な手がかりが基礎となる現象について何を意味するのか、文字通りの意味ではなく、より広範な視野で考えることが必要です。 つまり、薬物療法による尿酸の減少はCKDの進行を抑制しないかもしれないが、メタボリックシンドロームに焦点を当てたライフスタイルのアプローチはより効果的であろうかということである

結局、尿酸およびCKD進行の研究から得られる実用的な教訓はやや単純である。 尿酸値を下げる薬物療法はCKDの進行を遅らせる可能性はない。 この試験結果は明らかである。 しかし、我々は、CKDの二次予防の探求を進めるにあたって、腎機能による交絡を深く吟味し、よりとらえどころのない表現型を考慮する必要性を学ぶこともできる。 尿酸は答えではないかもしれないが、新しい予想外のブレークスルー（11）は、未来が明るいことを示している」

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