14.18.6.5.2 Lymphomas

マウス系統は自然発生および癌原性リンパ腫や白血病に対する感受性が異なっている。 例えば、AKR/J、C58/J、HRS/Jマウスでは、自然発生する胸腺リンパ腫の発生率が高い。 AKR/J、HRS/J、およびDBA/2マウスは、N-メチル-N-ニトロソウレア（MNU）により誘発される胸腺リンパ腫の発生率が高いが（Richieら、1996）、調査した他のほとんどの系統はMNU誘発腫瘍に抵抗性である。 C58/Jマウスは自然リンパ腫の発生率が高く、MNU誘発腫瘍の発生率が低いのに対し、DBA/2マウスは自然リンパ腫の発生率が低く、MNU誘発リンパ腫の発生率が高いという観察は、少なくとも自然リンパ腫発生に対する感受性を修飾する遺伝子が、発癌物質誘発リンパ腫に対する感受性を修飾するものと異なることを示すものである。

自然発生リンパ腫の発生率が高いマウス系統は、特定の内因性（生殖細胞系列）エコトロピックおよび非エコトロピックマウス白血病ウイルス（MuLV）プロウイルス配列と、MuLV感染とゲノムへのプロウイルス統合に関わる高貫通遺伝子（Rmcf、Fv1など）の特定の対立遺伝子を受け継いでいる。 研究により、低浸透率遺伝子も自然リンパ腫発生の感受性に影響することが示されている（表2）（Chen and Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994）。 これらの遺伝子座は腫瘍の発生率、腫瘍発症の平均年齢、およびリンパ腫のタイプ（T細胞またはB細胞）に影響を及ぼしている。 興味深いことに、Foxn1nuは胸腺リンパ腫の潜伏期間と関連しており、AKR/Ms.nu/+マウスはAKR/Ms野生型マウスよりも早く腫瘍を発症する（Shisaら 1986）。

いくつかのグループが化学物質および放射線誘発リンパ腫に対する感受性を修飾する遺伝子座をマッピングしている。 上記のように、AKR/J および DBA/2 マウスは MNU 誘発腫瘍の発生率が高いが、他のほとんどの系統は抵抗性である (Richie et al. 1996)。 研究により、自然リンパ腫発生に関連する内在性MuLVはAKRマウスのMNU誘発T細胞腫瘍には関与しないことが示されている（Richieら、1991）。 感受性AKRと抵抗性C57Lマウスの遺伝的交配の研究により、胸腺リンパ腫のMNU誘導に対する感受性を修飾する2つの遺伝子座、Tlag1およびTlag2がマッピングされた（AngelおよびRichie 2002; Angelら1989, 1993; Richieら1996)。 Tlag1はChr7の中央部に位置し、C57L対立遺伝子をもつとMNUに対する感受性が低下する。 Tlag2はchr4の中央部に位置し、C57Lの対立遺伝子を受け継ぐとMNUに対する感受性が増加する。 これらの2つの遺伝子座はMNUに対する感受性を決定する上で協調していると思われる(Angel and Richie 2002)。 後述のように、小南らはBALB/cとMSMマウスの交配でMNU感受性を修飾する遺伝子座をTlag2と同じ染色体領域にマッピングし、著者らはこの遺伝子座の候補遺伝子を同定した。

Wielowieyski ら（1999）はAKRと耐性BALB/cマウスの交配を用いて追加のMNU感受性遺伝子座、Tli1についてマッピングしている。 BALB.Tli1akrのコンジェニック系統を用い、Chr1上の約10cMの領域に遺伝子座の位置を絞り込んだ。 AKR対立遺伝子があると、MNUによるT細胞腫瘍の誘発に対して感受性が高くなることがわかった。 著者らは、このF2集団ではTlag1は分離しなかったと述べている(Wielowieyski et al. 1999)。

他のニトロソウレア化合物によって誘導されるリンパ腫に対する感受性を修飾する遺伝子も同定されている。 ENU誘発リンパ腫に対する感受性を修飾する2つの遺伝子座、Elyms1およびElyms2（表2）は、20の近交系マウス系統の全ゲノム連鎖不平衡解析を用いてマッピングされた（Fenske et al.2006 ）。 さらに、N-propyl-N-nitrosourea（PNU）によるT細胞腫瘍の誘発に対する感受性を修飾する2つの遺伝子座が、感受性F344ラットと耐性LEラットの交配を用いてラットで同定された（Shisa and Hiai 1985）。 Tls1はラットchr1上のアルビノ毛色遺伝子（Tyr）の遠位にマップされ、これはTlag1がマップされたマウスchr7の領域と相同である（Angel et al.1993）。 これらの遺伝子座を支える遺伝子は同定されていないが、同じ遺伝子がマウスのMNU誘発リンパ腫とラットのPNU誘発リンパ腫の感受性を変化させている可能性がある。 地図上の位置は決定されていないが、胸腺リンパ腫の潜伏期に影響を与える第2の遺伝子座、Tls2が予測されている（Shisa and Hiai 1985）。 LEおよびF344ラット系統から開発したLEXF RI系統では、さらにPNU感受性遺伝子座がマッピングされた（Lu et al.1999）。

分割照射（FXI）は感受性マウス系統に白血病を引き起こすことがある。 MerueleらはFXI誘発リンパ腫に対する感受性の遺伝学に関する初期の研究を行った。 3つの遺伝子座、Ril1、Ril2およびRil3が、(A/J ×C57BL/10)F2 マウスを用いてそれぞれ2、1および4枝に最初にマップされた(Meruelo et al. 1981)。 これらの3つの遺伝子座の染色体上の位置は不明である。 後の報告で、Merueloら(1983)はRil2とRil3の染色体配置を逆転させた。 さらに、BXD RI株における胸腺リンパ腫のFXI誘導の解析により、Ril1はマイナー組織適合性遺伝子座であるH30に連結し（Merueloら、1983）、この連結はH30のBALB／c対立遺伝子を持つC57BL／6マウスで確認された（Merueloら、1983）。 H30は、Ril1の最初のマッピングに用いられた他のいくつかのマーカーと同様に、現在ではchr2ではなくchr15にマッピングされており、Ril1もchr15にマッピングされることが示唆されている。 興味深いことに、Chr 2のH3からAまでの領域を持つC57BL/10マウスは、C57BL/10野生型マウスよりも放射線白血病ウイルス、RadLVによるリンパ腫誘発に感受性が高かったが、一方でこの2系統はFXI誘発リンパ腫には等しく感受性があった（Meruelo et al.1983年）。 1534>

FXI誘発リンパ腫に対する感受性を修飾する3つの遺伝子座が、感受性BALB/cと抵抗性MSMマウスの交配で2、4、5番目のchrにマッピングされた（Saito et al 2001）。 MSMから導入したchr 4または5の領域についてコンジェニックBALB/cマウスを解析したところ、FXI誘発リンパ腫に対する感受性を修飾する遺伝子がchr 4のD4Mit12とchr 5のD5Mit7に連結していることが確認された。 この遺伝子座はそれぞれ Thyls および Thyls2 と命名された (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001)。 さらに、小南らは、MNU誘発リンパ腫に対する感受性もThyls遺伝子座にマップされ、BALB/c対立遺伝子が感受性を与えることを示した(Sato et al. 2003)。 上記のように、AKRとC57Lマウスの交配でMNU誘発リンパ腫の感受性を変化させるTlag2は、Thylsと同じChr 4の領域にマッピングされることが示された。 これらの結果は、同じ遺伝子がMNUとFXI誘発リンパ腫の両方の感受性を修飾している可能性を示唆している。 最近の研究では、金属応答性転写因子Mtf1が、Tlag2およびThylsのMNUおよびFXI誘導リンパ腫に対する感受性の影響の根底にある遺伝子の有力候補として同定されている（Tamura et al 2005）。 金属反応に影響を与えるアミノ酸変異がMtf1遺伝子で同定され、金属反応性はAKR、MSM、C57L、BALB/cマウスのMNU感受性と相関している。

FXI誘発リンパ腫に対する感受性の追加の修飾因子が他の遺伝子研究でマッピングされている。 これらにはLyr、Ritls、およびTlyr1（表2）が含まれる（Moriら、2000；Okumotoら、1990；Santosら、2002）。 さらに、放射線誘発性急性骨髄性白血病感受性を修飾する7つの遺伝子座（Ramls1、Ramls2、Raml1-5）がマッピングされている（表2）（Boultonら 2003; Darakhshanら 2006）

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