DISCUSSION

The application of gene expression profiling has reshaped our understanding of breast cancer biology.The application of gene expression profiling has the application of gene expression profiling has reshaped our understanding of breast cancer biology. 乳癌の4つの主要な分子サブタイプ（luminal A，luminal B，HER2-enriched，basal-like） が過去15年間に分類され，これらのサブタイプはそれぞれ異なる特徴，臨床行動，治療反応プロファイルを有している . ルミナルB乳がんは、ルミナルA乳がんに比べてホルモン受容体の発現量が少なく、増殖マーカーの発現量が多く、組織学的悪性度が高いことが報告されています . 2013年のSt Gallen Consensusでは、予後不良のluminal Aサブタイプの患者の一部の診断をluminal Bサブタイプに変更し、ER陽性、HER2陰性、Ki67発現> 14%、PgR発現< 20%を基準に決定された . 1315>

luminal Bサブタイプが最も多く、このタイプが乳がん全体の約40%を占める . 驚くべきことに，我々の研究では，再発・転移した患者の48.1％（258/536）がluminal B subtypeのいずれかを有していたことが判明した。 つまり、ルミナルA群と比較して、ルミナルB乳癌はより攻撃的な臨床的挙動と好ましくない予後を示すと認識されています。 8,010 名の患者を 4 つの治療群に割り付け、レトロゾールとタモキシフェンの順次投与を比較した BIG (Breast International Group) 1-98 試験では、ER 値が低い患者は高い患者に比べ DFS が悪いという結果が出ています . ER 陽性進行乳癌患者のメタアナリシスでは、HER2 の過剰発現が再発の危険因子として同定されまし た。 ほとんどのルミナル B 癌はネオアジュバント化学療法に対する感受性が高いかもしれないが、これらの患者において無病生存期間の改善は観察されなかった . ER陽性乳癌では、PgRの消失またはPgR発現＜4179＞20％が予後不良因子として同定された。＜1315＞＜1798＞しかし、タモキシフェンまたはAIによる内分泌療法により、ルミナルB乳癌患者のパターンおよび再発までの時間は非ルーミナルグループとは異なっている。 これらの治療法は、ホルモン受容体と対応する受容体の結合を阻害したり、アンドロゲン由来のエストロゲンの生成を減少させることで、腫瘍の増殖を抑制し、腫瘍の再発・転移のリスクを低減させるものである . 本研究では、ルミナルB乳癌258例と非ルーミナル乳癌189例を比較し、ルミナルB乳癌患者では診断時年齢の中央値が大きく（48：42）、閉経後の患者の割合が大きい（120/258：70/189）ことが明らかになった。 両群間の差は有意であった（P = 0.045）。 これらの結果は、文献で報告されている結果と同様である。 さらに、ルミナルB乳癌患者の再発・転移の特徴を分析した結果、2年累積発生率は29.4％（76/258）、5年累積発生率は66.3％（171/258）であり、非ルーミナル乳癌患者の同率より低いことが判明した。 しかし，2-5年累積再発率および5年後累積再発率は，ルミナルBの患者において低くなかった. つまり、ルミナルB乳癌患者の2～5年後および5年後の再発・転移のリスクは依然として存在するが、非ルーミナル乳癌患者のリスクは同期間に明らかに減少していた … 遠隔転移を有する乳癌患者のレトロスペクティブな解析では、ER 陽性腫瘍の女性は最初の 5 年間に遠隔再発のリスク低下を示しましたが、この効果は ER 陰性患者には見られず、診断後 5-10 年の期間にリスク低下が見られました ……。 2013年のNCCN乳癌ガイドラインでは、ホルモン受容体陽性の乳癌患者は、手術と化学療法終了後、少なくとも5年間は内分泌療法を受けることが推奨された 。 しかし、内分泌療法開始後2年を経過すると、ERの発現パターンが変動し、薬剤耐性が発生する。 本研究で明らかになったルミナルB乳癌患者の局所再発と遠隔転移の特徴は、先に述べたガイドラインの理論と一致し、多くのレトロスペクティブ研究によって確認された .

乳癌の再発リスクと部位転移のパターンは、治療や固有サブタイプなどの因子に依存する . 乳癌の根治手術後の局所再発は、一般的に遠隔転移の前兆と考えられている。 Engelらは、術後局所再発のある患者さんの遠隔転移リスクは、術後局所再発のない患者さんの3倍であることを明らかにしました。 しかし、いくつかの研究では、乳癌の術後局所再発は、全身性疾患の唯一の徴候ではないことが判明した。 予後指標によると、局所再発の患者さんの中には治癒する可能性のある方もいます。 局所再発は、2つの異なる臨床経過として現れる。 一つは術後何年も経ってから再発するもので、通常、進行が遅く、予後も比較的良好である。 もう一つは、全身への腫瘍播種の局所的な現れと考えられる局所再発で、これは急速に進行し、遠隔転移の初期段階と考えることができる。 骨転移や内臓転移を有する乳がん患者は予後不良となることが多いが、骨転移が1つの患者は長期生存率が高い傾向にある。 本研究では、luminal B乳がん患者は、非luminal乳がん患者と比較して、局所再発と単発骨転移の割合が高く、予後が良好であることを明らかにした。 ルミナルBの患者さんにおける局所再発と単発の骨転移は、内分泌療法の薬剤耐性パターンと関連している可能性があります。

原発乳癌におけるHER2発現率は、一般的に20～30％と報告されています。 HER2の過剰発現（2+/3+）は、原発巣の48.57％、局所領域再発の45.71％に認められた。 HER2 陽性は、患者生存の独立した予後指標と考えられ、転移や微小転移性骨髄疾患の発生の増加を含む乳がんの多くの予後不良因子と相関している ……と報告された。 Cheang らは、Ki67 指数と HER2 の状態が、ルミナル B 乳癌患者の予後と臨床転帰に有意に影響することを報告した . HER2- と HER2+ のルミナル B 乳癌患者の再発・転移特性を比較したところ、2 年、5 年の累積再発率など、ほとんどの症例に共通点が見られた。 本研究では、初回遠隔転移の部位に関して、2つのサブグループ間で有意差が認められた。 HER2+サブグループと比較して、骨のみの転移を有する患者の割合は、HER2サブグループで高かった（P = 0.023）。 したがって，2013年St Gallen Consensusによると，luminal Aサブタイプでluminal Bサブタイプに診断が変更された患者の部分は，ER陽性，HER2陰性，Ki67発現＜3062＞14％，PgR発現＜4179＞20％の特徴があった .＜1315＞＜1798＞ 再発・転移した乳癌の生存率の違いはその後の総合治療だけでなく，腫瘍そのものの生物的特性も関係した .＜1798＞ 乳癌の再発・転移を予防するために必要な治療法として，HER2陽性，Ki67，PgRの3つがある。 Lobbezooらは2007年から2009年にかけて転移性乳癌と診断された患者835例をレトロスペクティブに解析し，MSRをフォローアップした。 HR+/HER2-サブタイプの24.8カ月、HR-/HER2+サブタイプの19.8カ月、TNサブタイプの8.8カ月と比較して、HR+/HER2+サブタイプで最も長い生存期間が認められた（中央値34.4カ月）（P < 0.0001） ……。 本研究では，再発・転移を伴う非ルーミナル乳癌の患者さんは，ルーミナルB群の患者さんに比べて予後が悪く，それはPFS，MSRのいずれにおいても同様であった。 興味深いことに、HER2-ルミナルB乳がん患者のPFSはHER2+ルミナルB乳がん患者よりも良好であったが、MSRは有意差を認めなかった。 乳癌におけるHER2シグナル経路とERシグナル経路のクロストークは、ホルモン療法への抵抗性に寄与している。 トラスツズマブとアナストロゾールの併用療法は、閉経後の HER2+ ルミナル B 型 MBC 女性患者において、PFS、TTP、CBR、ORR を統計学的に有意に改善した . なお、本試験では、HER2+ ルミナル B の MBC 患者の一部がトラスツズマブ治療を受けたため、PFS と MSR に影響を及ぼしたが、本試験では、HER2+ ルミナル B の MBC 患者の一部がトラスツズマブ治療を受けた。 この結果は，早期乳癌の死亡率低下という点でインパクトを与えるには，luminal B疾患の異なるサブグループに対する追加療法の探索に焦点を当てるべきであることを示唆している＜1315＞＜1798＞この研究にはいくつかの限界がある。 第一に，サンプル数が少ないレトロスペクティブな解析であったことである。 第二に，診断と治療に関するガイドラインは常に更新されており，患者の経済状況や治療に関する患者の認識はしばしば変化し，医師の経験も蓄積され，転移・再発患者の治療法は異なる（例えば，近年はHER2＋患者がHER2標的治療を受けている）；これらのすべてが転帰に差をもたらす可能性がある。 第三に、再発・転移した全患者において、luminal B subtypeの占める割合が、最近報告されているものよりはるかに高いことである 。 さらに、選択／情報／交絡バイアスの可能性もあったかもしれない。

結論として、非管状乳癌の患者と比較して、管状B乳癌の患者では局所再発と単一の骨転移の割合が高いことが観察された。 2～5年後および5年後のルミナルB乳癌患者の再発・転移リスクは依然として存在したが，非ルミナル患者のリスクは同期間に明らかに低下していた。 再発・転移のあるルミナルB乳がん患者は，合理的な治療により予後が良好であった。 HER2の状態によるルミナルB乳癌患者の再発パターンや臨床転帰もやや異なっており、的確な個別治療が臨床転帰の改善に寄与する可能性が示唆された

。