Microsatelliet instabiliteit-hoge (MSI-H) status is iets dat een grote rol kan spelen in de behandelingsopties en resultaten van patiënten, maar het is een gebied dat voor sommigen moeilijk te begrijpen is, tenzij je oncoloog bent.

CURE sprak met Scott Paulson, M.D., medisch oncoloog bij Texas Oncology, een filiaal van The US Oncology Network, om precies uit te leggen wat MSI-H status is, en de effecten die het kan hebben op bepaalde maligniteiten.

In eenvoudige bewoordingen, kunt u uitleggen wat MSI-H status is?

MSI-H staat voor microsatelliet instabiliteit-hoog. Het is een kenmerk van de genetische codering van kanker, dat ertoe leidt dat de kanker zich op microscopisch niveau op een bepaalde manier gedraagt en er op een bepaalde manier “uitziet”. Als gevolg van defecten in de manier waarop het DNA in de kankercellen zichzelf herstelt, ontstaan er veranderingen en mutaties in normale lichaamscellen die er uiteindelijk toe kunnen leiden dat deze cellen in kanker veranderen. Deze cellen worden door deze eigenschap echter zo abnormaal dat het immuunsysteem, dat gewend is het lichaam te beschermen tegen bacteriën en virussen en andere vreemde indringers, de kanker daadwerkelijk kan bekijken en kan herkennen dat er iets heel erg mis is. Dit kan de normale verdediging van het lichaam tegen indringers oproepen om te proberen de kanker aan te vallen.

Wat veroorzaakt MSI-H?

In de meeste gevallen wordt het veroorzaakt door een genetisch gebrek aan bepaalde eiwitten die, wanneer ze normaal werken, helpen het DNA in cellen te repareren wanneer het breekt. Wanneer deze eiwitten niet aanwezig zijn, of wanneer zij na verloop van tijd afbreken, kan een gezonde cel zichzelf niet normaal repareren en begint hij veel fouten in zijn eigen genetische code te maken. Plotseling wordt de “gebruiksaanwijzing” over hoe een normale cel zou moeten werken onjuist, waardoor de cel steeds abnormaler wordt, en wat leidt tot ongeordende groei, wat een kenmerk is van kanker.

Wat zijn de meest voorkomende maligniteiten die in verband worden gebracht met de MSI-H-status, en wat is de betekenis daarvan voor deze tumoren?

Colorectale kanker (CRC) is de ziekte die hier het meest mee in verband wordt gebracht, maar in wezen kan elke vorm van kanker hierbij betrokken zijn, alleen in variabele en betrekkelijk lage percentages (eencijferig). We weten al enige tijd dat MSI-H CRC zich anders gedragen dan de zogenaamde Microsatellietstabiele (MSS, of niet-MSI-H) CRC. In het algemeen zijn zij geassocieerd met een betere prognose, hoewel dit niet universeel is. Het belangrijkste is dat ze nu gepaard gaan met een verandering in de manier waarop we ze behandelen. Terwijl traditionele chemotherapiemiddelen nog steeds vaak worden gebruikt bij MSI-H CRC, hebben immunotherapiemiddelen die de interactie beïnvloeden van iets dat PD-1 heet, of geprogrammeerde dood receptor-1, een werkelijk opmerkelijke belofte getoond bij de behandeling van dit soort kanker. Daarom kan MSI-H-status de manier waarop we tumoren behandelen drastisch veranderen, zowel in beslissingen om te behandelen in een postchirurgische setting als in de soorten geneesmiddelen die worden gebruikt.

Het is belangrijk op te merken dat de FDA sommige van deze immunotherapiemiddelen, bekend als checkpoint-remmers, heeft goedgekeurd voor de behandeling van alle MSI-H-tumoren, ongeacht of deze afkomstig zijn van de dikke darm, de long, de borst of een ander orgaan. Dit is echt een grote stap voorwaarts, ook al betreft het zo’n klein percentage tumoren.

Waarom is het belangrijk om te testen op MSI-H status na de diagnose van een patiënt?

Omdat dit vaak wordt geassocieerd met genetische tekortkomingen die erfelijk kunnen zijn, is het belangrijk om de implicaties voor familieleden te begrijpen. MSI-H bevindingen op een kanker kunnen echter sporadisch zijn, wat betekent dat ze niet altijd het risico van een familielid op het ontwikkelen van dezelfde soorten kanker veranderen. het is belangrijk om de MSI-status te begrijpen, omdat het de geneesmiddelen die we gebruiken kan veranderen. Dit gezegd zijnde, is universeel testen voor alle kanker geen geaccepteerde praktijk, omdat er vaak implicaties zijn van het proberen die informatie te krijgen (met andere woorden, patiënten blootstellen aan het risico van nog een biopsie en de kosten van het testen) in verhouding tot de zeldzaamheid ervan in veel soorten kanker.

Deficiënties van de genen die het vaakst verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van MSI-H-kankers worden meestal geassocieerd met een syndroom dat HNPCC of hereditair niet-polyposis colorectaal kanker syndroom wordt genoemd. Het wordt gewoonlijk Lynch-syndroom genoemd. Er zijn een aantal andere kankers die betrokken zijn bij dit syndroom, waaronder baarmoeder-, galweg-, maag-, pancreas-, blaas- en dunne darmkanker, naast vele andere.

Hoe verandert de MSI-H-status de manier waarop oncologieteams te werk gaan bij de behandeling van een patiënt?

Het kan beslissingen veranderen over het al dan niet behandelen van een patiënt met chemotherapie of het gebruik van immunotherapie. De beslissingen die hieraan ten grondslag liggen, zijn in hoge mate van toepassing op de presentaties van elk individu, dus het is belangrijk om niet aan te nemen dat er universele “regels” zijn over hoe we deze vormen van kanker behandelen. De situatie (stadium, soort kanker, omvang van de ziekte en andere medische problemen van de patiënt) kan de juiste aanpak ook sterk veranderen.

Hoe beïnvloedt de MSI-H-status het immuunsysteem, bijvoorbeeld bij het gebruik van immunotherapieën?

Het immuunsysteem is gemakkelijker in staat deze tumoren te “herkennen”, wat betekent dat ze veel gemakkelijker reageren op de golf van immunotherapiemedicijnen die onlangs op de markt zijn gekomen.

Is er iets dat we niet hebben aangeroerd, waarvan u denkt dat het patiënten zou helpen de betekenis van MSI-H te begrijpen?

Ik denk dat het een ingewikkelde kwestie is die de inbreng vereist van een oncoloog die goed op de hoogte is van de implicaties van dergelijke tests, waarmee de meeste oncologieprofessionals goed bekend zijn. Er is een enorme opwinding geweest toen we zijn gaan begrijpen hoe verschillend deze kankers zijn in hun reactie op behandeling, en nieuwe geneesmiddelen, zoals checkpointremmers, zijn game-changers voor hen geweest. Maar niet alle MSI-H-kankers smelten weg met immunotherapiemedicijnen of hebben betere prognoses, en we moeten meer werk verrichten om te begrijpen waarom dat zo is en hoe we dat kunnen veranderen.

Voor patiënten zou ik begrijpen dat een dergelijke bevinding belangrijke implicaties kan hebben voor de genetica en screening voor familieleden en kan veranderen welke soorten behandelingen uw arts voorschrijft. Maar, zoals alles in de geneeskunde, moet elke testwaarde worden gebruikt in de context van een individuele patiënt. Kanker is zeer complex en individueel, niet anders dan de patiënten die ermee te maken krijgen!