CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

In reactie op maaltijden komen verhoogde concentraties van de incretinehormonen zoals glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-dependent insulinotropicpolypeptide (GIP) vanuit de dunne darm in de bloedbaan terecht. Deze hormonen veroorzaken de afgifte van insuline door de pancreasbetacellen op een glucose-afhankelijke wijze, maar worden door het enzym dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) binnen enkele minuten geïnactiveerd. GLP-1 verlaagt ook de glucagonsecretie van de pancreatische alfacellen, waardoor de leverglucoseproductie daalt. Bij patiënten met type 2-diabetes zijn de concentraties van GLP-1 verlaagd, maar de insulinerespons op GLP-1 is behouden gebleven. Alogliptine is een DPP-4-remmer die deinactivering van de incretinehormonen vertraagt, waardoor hun bloedstroomconcentraties toenemen en de nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties op een glucose-afhankelijke manier afnemen bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.Alogliptine bindt selectief aan en remt de DPP-4-activiteit, maar niet de DPP-8- of DPP-9-activiteit in vitro bij concentraties die de therapeutische blootstelling benaderen.

Pharmacodynamiek

Toediening van één dosis NESINA aan gezonde proefpersonen resulteerde in een piekremming van DPP-4 binnen twee tot drie uur na toediening.De piekremming van DPP-4 bedroeg meer dan 93% bij doses van 12,5 mg tot 800 mg.De remming van DPP-4 bleef boven de 80% na 24 uur voor doses groter dan of gelijk aan 25 mg. De piekblootstelling en de totale blootstelling gedurende 24 uur aan actief GLP-1 waren drie- tot viermaal hoger met NESINA (bij doses van 25 tot 200 mg) dan met placebo. In een 16 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek toonde NESINA 25 mg een afname van postprandiale glucagon aan, terwijl de postprandiale actieve GLP-1-spiegels toenamen in vergelijking met placebo gedurende een periode van acht uur na een gestandaardiseerde maaltijd. Het is onduidelijk hoe deze bevindingen verband houden met veranderingen in de algehele glycemische controle bij patiënten met type 2 diabetes mellitus. In deze studie toonde NESINA 25 mg een verlaging van de postprandiale glucose gedurende twee uur in vergelijking met placebo (respectievelijk -30 mg/dL versus 17 mg/dL).

Toediening van meervoudige doses alogliptine aan patiënten met type 2-diabetes resulteerde ook in een piekremming van DPP-4 binnen één tot twee uur en overschreed 93% in alle doses (25 mg, 100 mg en 400 mg) na één enkele dosis en na 14 dagen eenmaal daags doseren. Bij deze doses van NESINA bleef de remming van DPP-4 na 14 dagen dosering hoger dan 81% na 24 uur.

Cardiale elektrofysiologie

In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, vierarmig, parallelgroepsonderzoek, kregen 257 proefpersonen eenmaal daags alogliptine 50 mg, alogliptine 400 mg, moxifloxacine 400 mg of placebo toegediend gedurende in totaal zeven dagen. Er werd geen toename in gecorrigeerd QT (QTc) waargenomen bij beide doseringen van alogliptine. Bij de dosis van 400 mg waren de piekalogliptineplasmaconcentraties19 maal hoger dan de piekconcentraties na de maximale aanbevolen klinische dosis van 25 mg.

Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van NESINA is bestudeerd bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2 diabetes. Na toediening van enkelvoudige, orale doses tot 800 mg bij gezonde proefpersonen trad de piekplasma alogliptineconcentratie (mediaan Tmax) één tot twee uur na toediening op. Bij de maximaal aanbevolen klinische dosis van 25 mg werd NESINA geëlimineerd met een gemiddelde halveringstijd (T½) van ongeveer 21 uur.

Na toediening van meervoudige doses tot 400 mg gedurende 14 dagen bij patiënten met type 2-diabetes was de accumulatie van alogliptine minimaal met een toename van de totale en piekblootstelling (d.w.z. Cmax) aan alogliptine van respectievelijk 34% en 9%. De totale blootstelling aan alogliptine en de piekblootstelling aan alogliptine namen proportioneel toe bij zowel enkelvoudige doses als meervoudige doses alogliptine, variërend van 25 mg tot 400 mg. De intersubjectcoëfficiënt van variatie voor alogliptine AUC was 17%. De farmacokinetiek van NESINA bleek ook vergelijkbaar te zijn bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met diabetes type 2.

Absorptie

De absolute biologische beschikbaarheid van NESINA is ongeveer100%. Toediening van NESINA met een vetrijke maaltijd resulteert in geen significante verandering in de totale en piekblootstelling aan alogliptine. NESINA kan daarom met of zonder voedsel worden toegediend.

Distributie

Na een eenmalige, 12,5 mg intraveneuze infusie van alogliptine bij gezonde proefpersonen, bedroeg het distributievolume tijdens de terminale fase 417 L, wat aangeeft dat het geneesmiddel goed in de weefsels wordt gedistribueerd.

Alogliptine is voor 20% gebonden aan plasma-eiwitten.

Metabolisme

Alogliptine ondergaat geen uitgebreid metabolisme en 60% tot 71% van de dosis wordt als onveranderd geneesmiddel in de urine uitgescheiden.

Twee kleine metabolieten werden ontdekt na toediening van een orale dosis alogliptine, N-gemethyleerd, M-I (minder dan 1% van de oorspronkelijke verbinding), en N-geacetyleerd alogliptine, M-II (minder dan 6% van de oorspronkelijke verbinding). M-I is een actieve metaboliet en is een remmer van DPP-4, vergelijkbaar met de oorspronkelijke molecule; M-II vertoont geen remmende activiteit tegen DPP-4 of andere DPP-gerelateerde enzymen. In vitro gegevens wijzen erop dat CYP2D6 en CYP3A4 bijdragen aan het beperkte metabolisme van alogliptine.

Alogliptine bestaat overwegend als het (R)-enantiomeer (meer dan 99%) en ondergaat in vivo weinig of geen chirale conversie naar het (S)-enantiomeer.Het (S)-enantiomeer is niet aantoonbaar bij een dosis van 25 mg.

Excretie

De primaire eliminatieroute van alogliptine-afgeleide radioactiviteit vindt plaats via de nieruitscheiding (76%) met 13% die wordt teruggevonden in de feces, waardoor een totale terugwinning van 89% van de toegediende radioactief gemaakteose wordt bereikt. De renale klaring van alogliptine (9,6 L/uur) wijst op enige actieve renaltubulaire secretie en de systemische klaring was 14,0 L/uur.

Speciale Populaties

Renale Stoornis

Een eenmalige dosis, open-label studie werd uitgevoerd om de farmacokinetiek van alogliptine 50 mg te evalueren bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met gezonde proefpersonen.

Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥60 tot <90 ml/min) werd een ongeveer 1,2-voudige toename van de plasma-AUC van alogliptine waargenomen. Omdat verhogingen van deze omvang niet als klinisch relevant worden beschouwd, wordt dosisaanpassing voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie niet aanbevolen.

Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (CrCl≥30 tot <60 ml/min) werd een ongeveer tweevoudige toename van de plasma-AUC vanalogliptine waargenomen. Om een vergelijkbare systemische blootstelling van NESINA te handhaven als bij patiënten met een normale nierfunctie, is de aanbevolen dosis 12,5 mg eenmaal daags bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie.

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl ≥15 tot <30 ml/min) en nierziekte in het eindstadium (ESRD) (CrCl <15 ml/min of die dialyse nodig hebben) werd een ongeveer drie- en viervoudige toename van de plasma-AUC van alogliptine waargenomen, respectievelijk. Dialyse verwijderde ongeveer 7% van het geneesmiddel tijdens een drie uur durende dialysesessie. NESINA kan worden toegediend zonder rekening te houden met het tijdstip van de dialyse. Om een vergelijkbare systeemblootstelling van NESINA te handhaven als bij patiënten met een normale nierfunctie, is de aanbevolen dosis 6,25 mg eenmaal daags bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, evenals bij patiënten met ESRD die dialyse nodig hebben.

Hepatic Impairment

De totale blootstelling aan alogliptine was ongeveer 10% lager en de piekblootstelling was ongeveer 8% lager bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh graad B) in vergelijking met gezonde proefpersonen. De omvang van deze verminderingen wordt niet als klinisch betekenisvol beschouwd. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh graad C) zijn niet onderzocht. Wees voorzichtig bij het toedienen van NESINA aan patiënten met leveraandoeningen.

Geslacht

Er is geen dosisaanpassing van NESINA nodig op basis van het geslacht. Geslacht had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van alogliptine.

Geriatrisch

Er is geen dosisaanpassing van NESINA nodig op basis van leeftijd.Leeftijd had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek vanalogliptine.

Pediatric

Er is geen onderzoek gedaan naar de farmacokinetiek van alogliptine bij pediatrische patiënten.

Race

Er is geen dosisaanpassing van NESINA nodig op basis van ras.Ras (blank, zwart en Aziatisch) had geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van alogliptine.

Geneesmiddeleninteracties

In vitro beoordeling van geneesmiddeleninteracties

In vitro studies geven aan dat alogliptine noch eeninducer is van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4, noch een remmer van CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 en CYP2D6 bij klinisch relevante concentraties.

In Vivo Assessment Of Drug Interactions

Effecten van alogliptine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

In klinische studies heeft alogliptine de systemische blootstelling aan de volgende geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP-isozymes of onveranderd in de urine worden uitgescheiden, niet significant verhoogd (figuur 1). Op grond van de resultaten van de beschreven farmacokinetische onderzoeken wordt geen dosisaanpassing van NESINA aanbevolen.

Figuur 1: Effect van Alogliptine op de farmacokinetische blootstelling aan andere geneesmiddelen

*Warfarine werd eenmaal daags toegediend in een stabiele dosis tussen 1 mg en 10 mg. Alogliptine had geen significant effect op de protrombintijd (PT) of de internationale genormaliseerde verhouding (INR).
**Cafeïne (1A2-substraat), tolbutamide (2C9-substraat),dextromethorfan (2D6-substraat), midazolam (3A4-substraat) en fexofenadine (P-gp-substraat) werden als een cocktail toegediend.

Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van alogliptine

Er zijn geen klinisch betekenisvolle veranderingen in de farmacokinetiek van alogliptine wanneer NESINA gelijktijdig wordt toegediend met de hieronder beschreven geneesmiddelen (figuur 2).

Figuur 2: Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetische blootstelling van alogliptine

Klinische studies

NESINA is bestudeerd als monotherapie en in combinatie met metformine, een sulfonylureum, een thiazolidinedion (alleen of in combinatie met metformine of een sulfonylureum) en insuline (alleen of in combinatie met metformine).

Er werden in totaal 14.053 patiënten met type 2-diabetes gerandomiseerd in 11 dubbelblinde, placebo- of actief gecontroleerde klinische veiligheids- en werkzaamheidsstudies die werden uitgevoerd om de effecten van NESINA op de glykemische controle te evalueren. De raciale verdeling van patiënten blootgesteld aan studiemedicatie was 70% Kaukasisch, 17% Aziatisch, 6% zwart en 7% andere raciale groepen. De etnische verdeling was 30% hispanic. De patiënten hadden een totale gemiddelde leeftijd van 57 jaar (range 21 tot 91 jaar).

Bij patiënten met type 2 diabetes produceerde de behandeling met NESINA klinisch significante en statistisch significante verbeteringen inhemoglobine A1c (A1C) vergeleken met placebo. Zoals typisch is voor onderzoeken naar middelen voor de behandeling van type 2-diabetes, lijkt de gemiddelde daling van A1C met NESINA verband te houden met de mate van A1C-verhoging bij aanvang.

NESINA had vergelijkbare veranderingen vanaf de uitgangswaarde in serumlipiden in vergelijking met placebo.

Patiënten met onvoldoende glycemische controle op dieet en lichaamsbeweging

In totaal hebben 1768 patiënten met type 2 diabetes deelgenomen aan drie dubbelblinde studies om de werkzaamheid en veiligheid van NESINA te evalueren bij patiënten met onvoldoende glycemische controle op dieet en lichaamsbeweging.Alle drie de studies hadden een vier weken durende, enkelblinde, placebo run-in periode gevolgd door een 26 weken durende gerandomiseerde behandelingsperiode. Patiënten die er tijdens de 26 weken durende behandelingsperiode niet in slaagden de gespecificeerde hyperglykemische doelen te bereiken, kregen een glykemische reddingstherapie.

In een 26 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden in totaal 329 patiënten (gemiddelde A1C op de uitgangswaarde = 8%) gerandomiseerd om eenmaal daags NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg of placebo te ontvangen. Behandeling met NESINA 25 mg resulteerde in statistisch significante verbeteringen van A1C en nuchtere plasmaglucose (FPG) ten opzichte van de uitgangswaarde in vergelijking met placebo op week 26 (tabel 3). In totaal 8% van de patiënten die NESINA 25 mg kregen en 30% van de patiënten die placebo kregen, hadden glykemische rescue therapie nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of de body mass index (BMI) op de uitgangswaarde.

De gemiddelde verandering in lichaamsgewicht met NESINA was vergelijkbaar met die van placebo.

Tabel 3: Glycemische parameters op week 26 in een placebogecontroleerd monotherapieonderzoek met NESINA*

In een dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek van 26 weken werden in totaal 655 patiënten (gemiddelde A1C op de uitgangswaarde = 8.8%) gerandomiseerd om eenmaal daags NESINA 25 mg alleen, pioglitazon 30 mg alleen, NESINA 12,5 mg met pioglitazon 30 mg of NESINA 25 mg met pioglitazon 30 mg te ontvangen. Gelijktijdige toediening van NESINA25 mg met pioglitazon 30 mg resulteerde in statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in A1C en FPG in vergelijking met NESINA25 mg alleen en topioglitazon 30 mg alleen (tabel 4). In totaal 3% van de patiënten die NESINA 25 mg kregen toegediend in combinatie met pioglitazon 30 mg, 11% van de patiënten die NESINA 25 mg alleen kregen en 6% van de patiënten die pioglitazon 30 mg alleen kregen, hadden glykemische rescue nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of uitgangs BMI.

De gemiddelde toename van het lichaamsgewicht was vergelijkbaar tussen pioglitazon alleen en NESINA wanneer het samen met pioglitazon werd toegediend.

Tabel 4: Glycemische parameters op week 26 in een actief-gecontroleerd onderzoek naar NESINA, pioglitazon en NESINA in combinatie met pioglitazon*

In een 26 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werden in totaal 784 patiënten die onvoldoende onder controle waren met alleen dieet en lichaamsbeweging (gemiddelde A1C op de basislijn = 8.4%) werden gerandomiseerd naar een van de zeven behandelingsgroepen: placebo; metformine HCl 500 mg of metformine HCl 1000 mg tweemaal daags; NESINA 12,5 mg tweemaal daags; NESINA 25 mg daags; of NESINA 12,5 mg in combinatie met metformine HCl 500 mg of metformine HCl 1000 mg tweemaal daags. Beide co-toedieningsbehandelingsarmen (NESINA 12,5 mg + metformine HCl 500 mg en NESINA 12,5 mg + metformine HCl1000 mg) resulteerden in statistisch significante verbeteringen in A1C en FPG in vergelijking met hun respectieve individuele alogliptine- en metforminecomponentregimes (tabel 5). Behandelingsarmen met gelijktijdige toediening lieten verbeteringen zien in de postprandiale glucose (PPG) over twee uur in vergelijking met NESINA alleen of metformine alleen (tabel 5). In totaal had 12,3% van de patiënten die NESINA 12,5 mg + metformine HCl 500 mg kregen, 2,6% van de patiënten die NESINA 12,5 mg + metformine HCl 1000 mg kregen, 17,3% van de patiënten die NESINA 12,5 mg kregen, 22,9% van de patiënten die metformine HCl 500 mg kregen, 10,8% van de patiënten die metformine HCl 1000 mg kregen en 38,7% van de patiënten die placebo kregen glycemische rescue nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras of BMI op de basislijn. De gemiddelde afname van het lichaamsgewicht was vergelijkbaar tussen metformine alleen en NESINA bij gelijktijdige toediening met metformine.

Tabel 5: Glycemische parameters op week 26 voor NESINA en metformine alleen en in combinatie bij patiënten met diabetes type 2

Combinatietherapie

Toevoeging aan metformine

In totaal hebben 2081 patiënten met diabetes type 2 deelgenomen aan twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken van 26 weken om de werkzaamheid en veiligheid van NESINA als toevoeging aan metformine te evalueren. In beide studies waren de patiënten onvoldoende gecontroleerd met metformine in een dosis van ten minste 1500 mg per dag of in de maximaal getolereerde dosis. Alle patiënten ondergingen een vier weken durende, enkelblinde placebo run-in periode voorafgaand aan de randomisatie. Patiënten die er tijdens de 26 weken durende behandelingsperiode niet in slaagden de vooraf gespecificeerde hyperglykemische doelen te bereiken, kregen glykemische reddingstherapie.

In de eerste 26 weken durende, placebogecontroleerde studie, werden in totaal 527 patiënten die al metformine gebruikten (gemiddelde A1C op de uitgangswaarde = 8%) gerandomiseerd naar NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg of placebo. De patiënten werden tijdens de behandelingsperiode op een stabiele dosis metformine gehouden (mediane dosis = 1700 mg).NESINA 25 mg in combinatie met metformine resulteerde in statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in A1C en FPG op week 26, in vergelijking met placebo (tabel 6). In totaal 8% van de patiënten die NESINA 25 mg kregen en 24% van de patiënten die placebo kregen, hadden glykemische rescue nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, BMI op de uitgangswaarde of metforminedosis op de uitgangswaarde.

De gemiddelde afname van het lichaamsgewicht was vergelijkbaar tussen NESINA en placebo wanneer het werd toegediend in combinatie met metformine.

Tabel 6: Glycemische parameters op week 26 in een placebogecontroleerd onderzoek naar NESINA als aanvullende therapie bij metformine*

In het tweede 26 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werden in totaal 1554 patiënten die al metformine gebruikten (gemiddelde A1C op de uitgangswaarde = 8,5%) gerandomiseerd naar een van de volgende behandelingen5%)gerandomiseerd naar een van de 12 dubbelblinde behandelingsgroepen: placebo; 12,5 mg of25 mg NESINA alleen; 15 mg, 30 mg of 45 mg pioglitazon alleen; of 12,5 mg of25 mg NESINA in combinatie met 15 mg, 30 mg of 45 mg pioglitazon.Patiënten werden gehandhaafd op een stabiele dosis metformine (mediane dosis = 1700 mg)gedurende de behandelingsperiode. Gelijktijdige toediening van NESINA en pioglitazon leverde statistisch significante verbeteringen op in A1C en FPG vergeleken metlacebo, met NESINA alleen of met pioglitazon alleen wanneer dit werd toegevoegd aan de achtergrondbehandeling metformine (tabel 7, figuur 3). Bovendien waren de verbeteringen van A1C ten opzichte van de uitgangswaarde vergelijkbaar tussen NESINA alleen en pioglitazon alleen (15 mg, 30 mg en 45 mg) op week 26. In totaal 4%, 5% of 2% van de patiënten die NESINA 25 mg met 15 mg, 30 mg of 45 mg pioglitazon kregen, 33% van de patiënten die placebo kregen, 13% van de patiënten die NESINA 25 mg kregen en 10%, 15% of 9% van de patiënten die pioglitazon 15 mg, 30 mg of 45 mg alleen kregen, hadden glykemische rescue nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd of basis BMI.

De gemiddelde toename van het lichaamsgewicht was vergelijkbaar tussen poglitazon alleen en NESINA bij gelijktijdige toediening met pioglitazon.

Tabel 7: Glycemische parameters in een 26 weken durend onderzoek naar NESINA, Pioglitazon en NESINA in combinatie met Pioglitazon bij toevoeging aan Metformine*

Figuur 3: Verandering van basislijn in A1C op week 26 met NESINA en Pioglitazon alleen en NESINA in combinatie met Pioglitazon wanneer toegevoegd aan Metformine

Toevoegingstherapie aan een thiazolidinedion

In een 26 weken durend placebogecontroleerd onderzoek, werd NESINA in combinatie met Pioglitazon wanneer toegevoegd aan Metformine*

, placebogecontroleerde studie kregen in totaal 493 patiënten die onvoldoende controle hadden over een thiazolidinedion alleen of in combinatie met metformine of een sulfonylureumderivaat (10 mg) (gemiddeld A1C op de uitgangswaarde = 8%), NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg of placebo te krijgen. De patiënten werden tijdens de behandelingsperiode op een stabiele dosis pioglitazon (mediane dosis = 30 mg) gehouden; patiënten die vóór de randomisatie ook werden behandeld met metformine (mediane dosis = 2000 mg) of sulfonylureum (mediane dosis = 10 mg), werden tijdens de behandelingsperiode op de combinatietherapie gehouden. Alle patiënten ondergingen voorafgaand aan de randomisatie een vier weken durende, enkelblinde placebo run-in periode. Patiënten die er tijdens de 26 weken durende behandelingsperiode niet in slaagden de vooraf gespecificeerde hyperglykemische doelen te bereiken, kregen glykemische reddingstherapie.

De toevoeging van NESINA 25 mg eenmaal daags aan pioglitazonetherapie resulteerde in statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in A1C en FPG op week 26, in vergelijking met placebo (tabel 8). In totaal had 9% van de patiënten die NESINA 25 mg kregen en 12% van de patiënten die placebo kregen glycemische redding nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, BMI op de basislijn of pioglitazondosis op de basislijn.

Een klinisch significante verlaging van A1C werd waargenomen met NESINA in vergelijking met placebo, ongeacht of de proefpersonen gelijktijdig metformine of sulfonylureum (-0,2% placebo versus – 0,9% NESINA)therapie kregen of alleen pioglitazon (0% placebo versus -0,52% NESINA).

De gemiddelde toename in lichaamsgewicht was vergelijkbaar tussen NESINA en placebo wanneer het werd gegeven in combinatie met pioglitazon.

Tabel 8: Glycemische parameters in een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek naar NESINA als add-on-therapie voor pioglitazon*

Add-On-combinatietherapie met pioglitazon en metformine

In een 52 weken durend, actief-vergelijkend onderzoek werden in totaal 803 patiënten die onvoldoende controle hadden (gemiddelde A1C op de uitgangswaarde = 8.2%) op een huidig schema van pioglitazon 30 mg en metformine ten minste 1500 mg per dag of op de maximaal getolereerde dosis werden gerandomiseerd naar ofwel de toevoeging van NESINA25 mg of de titratie van pioglitazon 30 mg tot 45 mg na een vier weken durende, enkelblinde placebo-inloopperiode. De patiënten werden op een stabiele dosis metformine gehouden (mediane dosis = 1700 mg). Patiënten die er niet in slaagden de vooraf gespecificeerde hyperglykemische doelen te bereiken tijdens de 52 weken durende behandelingsperiode, kregen glycemische reddingstherapie.

In combinatie met pioglitazon en metformine bleek NESINA 25mg statistisch superieur te zijn in het verlagen van A1C en FPG vergeleken met de titratie van pioglitazon van 30 mg naar 45 mg in week 26 en in week 52 (tabel 9; resultaten alleen getoond voor week 52). In totaal 11% van de patiënten in de NESINA 25 mg-behandelingsgroep en 22% van de patiënten in de pioglitazone up-titratiegroep hadden glykemische redding nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras of BMI op de basislijn.

De gemiddelde toename van het lichaamsgewicht was vergelijkbaar in beide behandelingsarmen.

Tabel 9: Glycemische parameters in een 52 weken durend, actief-gecontroleerd onderzoek naar NESINA als add-on combinatietherapie met metformine en pioglitazon*

Add-On Therapy To A Sulfonylurea

In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek werden in totaal 500 patiënten die onvoldoende controle hadden over een sulfonylureum (gemiddeld A1C op de uitgangswaarde = 8,1%) gerandomiseerd om NESINA te ontvangen.1%) werden gerandomiseerd naar NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg of placebo. De patiënten werden tijdens de behandelingsperiode op een stabiele dosis glyburide gehouden (mediane dosis = 10 mg). Alle patiënten namen deel aan een vier weken durende, enkelblinde, placeborun-in periode voorafgaand aan de randomisatie. Patiënten die er tijdens de 26 weken durende behandelingsperiode niet in slaagden de vooraf gespecificeerde hyperglykemische doelstellingen te bereiken, kregen glycemische reddingstherapie.

De toevoeging van NESINA 25 mg aan glyburidetherapie resulteerde in statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in A1C op week26 in vergelijking met placebo (tabel 10). Verbeteringen in FPG waargenomen met NESINA 25 mg waren niet statistisch significant in vergelijking met placebo. In totaal 16% van de patiënten die NESINA 25 mg kregen en 28% van de patiënten die placebo kregen, hadden glykemische rescue nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, BMI op de basislijn of glyburidedosis op de basislijn.

De gemiddelde verandering in lichaamsgewicht was vergelijkbaar tussen NESINA en placebo wanneer het in combinatie met glyburide werd gegeven.

Tabel 10: Glycemische parameters in een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek naar NESINA als aanvullende therapie bij glyburide*

Aanvullende therapie bij insuline

In een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek werden in totaal 390 patiënten die onvoldoende onder controle waren met insuline alleen (42%) of in combinatie met metformine (58%) (gemiddelde A1C op de uitgangswaarde = 9,3%) gerandomiseerd om NESINA te ontvangen als aanvullende therapie bij glyburide.3%) werden gerandomiseerd naar NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg of placebo. Patiënten werden bij randomisatie op hun insulineschema gehandhaafd (mediane dosis = 55 IE) en degenen die voordien werden behandeld met insuline in combinatie met metformine (mediane dosis = 1700 mg) werden tijdens de behandelingsperiode op het combinatietherapie gehandhaafd.Patiënten begonnen aan de studie met kort-, middellang- of langwerkende (basale) insuline of voorgemengde insuline. Patiënten die er tijdens de 26 weken durende behandelingsperiode niet in slaagden de vooraf gespecificeerde hyperglykemische doelstellingen te halen, kregen glycemische reddingstherapie.

De toevoeging van NESINA 25 mg eenmaal daags aan de insulinetherapie resulteerde in statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in A1C en FPG op week 26, in vergelijking met placebo (tabel 11). In totaal 20% van de patiënten die NESINA 25 mg kregen en 40% van de patiënten die placebo kregen, hadden eenglycemische rescue nodig.

De verbeteringen in A1C werden niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, BMI op de basislijn of insulinedosis op de basislijn. Klinisch significante verlagingen in A1C werden waargenomen met NESINA in vergelijking met placebo, ongeacht of de proefpersonen gelijktijdig metformine en insuline (-0,2% placebo versus -0,8% NESINA) of alleen insuline (0,1% placebo versus -0,7% NESINA) kregen.

De gemiddelde toename in lichaamsgewicht was vergelijkbaar tussen NESINA en placebo wanneer het in combinatie met insuline werd toegediend.

Tabel 11: Glykemische parameters in een 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek naar NESINA als aanvulling op insulinetherapie*

Cardiovasculair veiligheidsonderzoek

Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten (EXAMINE) werd uitgevoerd om het cardiovasculaire risico van NESINA te evalueren. De studie vergeleek het risico van belangrijke nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) tussen NESINA (N=2701) en placebo (N=2679) wanneer toegevoegd aan de standaardzorgtherapieën voor diabetes en atherosclerotische vasculaire aandoeningen (ASCVD).De studie was gebeurtenisgestuurd en de patiënten werden gevolgd totdat een voldoende aantal primaire uitkomstgebeurtenissen optrad.

In aanmerking komende patiënten waren volwassenen met type 2-diabetes die onvoldoende glykemische controle hadden op baseline (bijv, HbA1c >6,5%) en 15 tot 90 dagen voor de toediening in het ziekenhuis waren opgenomen voor een acuut coronair syndroom (bijv. acuut myocardinfarct of instabiele angina pectoris waarvoor ziekenhuisopname nodig was). De dosis NESINA werd gebaseerd op de geschatte nierfunctie bij baseline volgens de aanbevelingen voor dosering en toediening. De gemiddelde tijd tussen een acute coronaire syndroom gebeurtenis en randomisatie was ongeveer 48 dagen.

De gemiddelde leeftijd van de populatie was 61 jaar. De meeste patiënten waren mannen (68%), Kaukasisch (73%), en werden gerekruteerd van buiten de Verenigde Staten (86%). Aziatische en zwarte patiënten maakten respectievelijk 20% en 4% uit van de totale populatie. Ten tijde van de randomisatie hadden de patiënten al ongeveer 9 jaar diabetes mellitus type 2, 87% had al eerder een myocardinfarct gehad en 14% rookte op dit moment. Hypertensie (83%) en nierinsufficiëntie (27% met een eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) waren prevalente co-morbide condities. Het gebruik van medicatie voor de behandeling van diabetes (bijv. metformine73%, sulfonylureum 54%, insuline 41%), en ASCVD (bijv. statine 94%, aspirine 93%, renine-angiotensine systeem blokker 88%, bètablokker 87%) was bij aanvang vergelijkbaar tussen patiënten die gerandomiseerd waren naar NESINA en placebo. Tijdens het onderzoek kon de medicatie voor de behandeling van diabetes en ASCVD worden aangepast om ervoor te zorgen dat de zorg voor deze aandoeningen overeenkwam met de aanbevelingen voor standaardzorg zoals vastgesteld in lokale praktijkrichtlijnen.

Het primaire eindpunt in EXAMINE was de tijd tot het eerste optreden van een MACE gedefinieerd als de samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI), of niet-fatale beroerte. De studie was ontworpen om een vooraf gespecificeerde risicomarge van 1,3 voor de hazard ratio van MACE uit te sluiten. De mediane blootstelling aan het studiegeneesmiddel was 526 dagen en 95% van de patiënten werd gevolgd tot de voltooiing van de studie of overlijden.

Tabel 12 toont de studieresultaten voor het primaire MACE-samengestelde eindpunt en de bijdrage van elke component aan het primaire MACE-eindpunt. De bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval was 1,16 en sloot een risicomarge groter dan 1,3 uit.

Tabel 12: Patiënten met MACE in EXAMINE

De op Kaplan-Meier gebaseerde cumulatieve gebeurteniswaarschijnlijkheid wordt in figuur 4 gepresenteerd voor de tijd tot het eerste optreden van het primaire MACE-composieteindpunt per behandelingsarm. De curven voor placebo en NESINA overlappen elkaar gedurende de gehele duur van de studie. De waargenomen incidentie van MACE was het hoogst binnen de eerste 60 dagen na randomisatie in beide behandelingsarmen (14,8 MACE per 100 PY), daalde vanaf dag 60 tot het einde van het eerste jaar (8,4 per 100 PY) en was het laagst na één jaar follow-up (5,2 per 100 PY).

Figuur 4: Waargenomen cumulatief percentage MACE in EXAMINE

Het aantal sterfgevallen door alle oorzaken was vergelijkbaar tussen de behandelingsarms met 153 (3,6 per 100 PY) geregistreerd onder patiënten die waren gerandomiseerd naar NESINA en 173 (4,1 per 100 PY) onder patiënten die waren gerandomiseerd naar placebo. In totaal 112 sterfgevallen (2,9 per 100 PY) onder patiënten met NESINA en 130 onder patiënten met placebo (3,5 per 100 PY) werden aangemerkt als cardiovasculaire sterfgevallen.