Dyskusja

Z perspektywy reumatologicznej łatwo jest pomyśleć i zdiagnozować chorobę Whipple’a, gdy u pacjenta z wędrującym seronegatywnym zapaleniem stawów wystąpi ciężka biegunka i utrata masy ciała. Głównym pytaniem postawionym w tym przypadku jest to, czy rozpoznanie powinno było być rozważone lub mogło być postawione wcześniej. Ostatnie postępy w zrozumieniu etiologii choroby Whipple’a sprawiają, że nadszedł czas, aby dokonać przeglądu tego zagadnienia.

DIAGNOZA RÓŻNICOWA

George Whipple po raz pierwszy opisał to schorzenie w 1907 roku.1 Jego pacjentem był 36-letni mężczyzna, lekarz, u którego podczas pracy jako misjonarz medyczny w Konstantynopolu rozwinęło się przerywane, wędrujące zapalenie wielostawowe. Rok później pojawił się u niego przewlekły kaszel. Siedem lat po wystąpieniu choroby zaczął mieć wieczorne gorączki, a następnie rozwinęła się u niego biegunka i utrata masy ciała. Zmarł pięć miesięcy po tym.

Warunek ten jest rzadki. W 1985 roku Dobbins oszacował, że było 2000 przypadków od pierwotnego opisu w 1907 roku.2 Zdecydowana większość to biali mężczyźni w średnim wieku z USA i Europy. Choroba wydaje się występować częściej u rolników i osób wykonujących zawody związane z rolnictwem.3 Nasz pacjent pracował w magazynie mleka. Organizm sprawczy został ostatnio zidentyfikowany jako Gram-dodatnia bakteria aktynomyceta, która została nazwana Tropheryma whippeliif z greckiego trophi (pożywienie) i eryma (bariera) z powodu zespołu złego wchłaniania, który powoduje.4 Aktynowce są zróżnicowaną grupą bakterii, z których większość to tlenowe organizmy glebowe – co może tłumaczyć związek z rolnictwem.

Objawy kliniczne choroby Whipple’a są liczne i różnorodne. Może ona dotyczyć prawie wszystkich układów narządowych. Tabela 2 zawiera listę najczęściej opisywanych objawów. U około dwóch trzecich pacjentów choroba rozpoczyna się podstępnie, albo bólem stawów, albo wędrującym, nieerozyjnym, niedeformującym seronegatywnym zapaleniem stawów. Może to poprzedzać inne objawy nawet o 24 lata.56 Oczywiście diagnostyka różnicowa zależy od tego, jakie inne cechy kliniczne są obecne. U naszego pacjenta gorączka była najbardziej widocznym objawem poza bólem stawów. Doprowadziło to konsultanta chorób zakaźnych, profesora medycyny i dwóch reumatologów do wniosku, że po wykluczeniu infekcji najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem jest choroba Stilla o początku u dorosłych. Ale, oczywiście, infekcja nie została wykluczona!

Diagnostyce różnicowej między chorobą Stilla o początku u dorosłych a chorobą Whipple’a nie poświęcono wiele uwagi w literaturze medycznej. Jest to dość zaskakujące, ponieważ gorączka w chorobie Whipple’a występuje najczęściej u pacjentów, u których występuje również zapalenie stawów.6 W tabeli 3 przedstawiono porównanie cech epidemiologicznych i klinicznych tych dwóch chorób. Jeśli u pacjenta występuje gorączka i zapalenie stawów (ale nie ma biegunki), to najważniejszymi cechami odróżniającymi są obecność charakterystycznej łososiowo-różowej wysypki, występującej u większości pacjentów z chorobą Stilla o początku u dorosłych, a także wyraźna neutrofilia.

Nie ma powszechnie akceptowanych kryteriów diagnostycznych lub klasyfikacyjnych dla choroby Stilla o początku u dorosłych. Niektórzy autorzy stosują kryteria EULAR lub ACR dla młodzieńczego zapalenia stawów o początku układowym (które wymagają, aby zapalenie stawów było obecne odpowiednio przez trzy miesiące lub sześć tygodni, plus codzienny przerywany wzrost temperatury do 39,5°C lub więcej). Nasz pacjent spełniałby te kryteria w lipcu 1994 roku, kiedy to po raz pierwszy udokumentowano u niego zapalenie błony maziowej. Alternatywny zestaw kryteriów został zaproponowany przez Cush i wsp.10 (tabela 4) i są one prawdopodobnie bardziej szczegółowe. Chociaż nasz pacjent spełniał cztery kryteria obowiązkowe, miał tylko jedno z kryteriów dodatkowych (zapalenie błon surowiczych). Jednak zarówno zapalenie błon surowiczych, jak i zajęcie układu siateczkowo-śródbłonkowego występują w chorobie Whipple’a, a zatem pacjent z chorobą Whipple’a może spełniać kryteria Cush.

DROŻSZA DIAGNOZA

Do czasu zdiagnozowania u tego pacjenta choroby Whipple’a chorował on od sześciu lat, był hospitalizowany w czterech różnych szpitalach i wykonano u niego wiele badań. Najpierw zmienił pracę, a następnie ją stracił. Od czterech lat przyjmował kortykosteroidy i metotreksat. Nawet gdyby rozpoznanie rozważano przed wystąpieniem biegunki, czy udałoby się je ustalić?

Black-Schaffer po raz pierwszy opisał w 1949 roku charakterystyczne zmiany histologiczne, na których od tego czasu opiera się rozpoznanie choroby Whipple’a.11 Stwierdził, że pieniste makrofagi w blaszce właściwej błony śluzowej jelita chorych pacjentów zawierają duże ilości materiału PAS dodatniego, opornego na diastazę. Mikroskopia elektronowa tkanki dotkniętej chorobą wykazuje charakterystyczne pałeczki w kształcie pręcików, które są zarówno wewnątrzkomórkowe, jak i zewnątrzkomórkowe12 (ryc. 1). Makrofagi PAS dodatnie i charakterystyczne pałeczki znaleziono również w tkankach innych niż jelitowe, w tym w wątrobie, płucach, sercu, mózgu, węzłach chłonnych i maziówce.13 Zakażenie jelitowe prątkami Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare (takie jak u pacjentów z AIDS) również powoduje naciekanie blaszki właściwej makrofagami PAS dodatnimi, ale te ostatnie pałeczki są kwasooporne, podczas gdy organizm Whipple’a nie. Biopsja jelitowa może dać wynik pozytywny w chorobie Whipple’a przed wystąpieniem biegunki, ale nie zawsze tak jest.14

Możliwość wczesnego rozpoznania choroby Whipple’a zwiększyła się wraz z niedawnym pojawieniem się technik opartych na łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR). Te techniki genetyczne pozwalają na identyfikację specyficznego gatunkowo genu 16s rybosomalnego RNA Tropheryma whippelii w tkankach dotkniętych chorobą.4Testy PCR mogą wykazać obecność T whippelii w tkankach, które nie wykazywały histologicznych dowodów choroby. Ramzan i wsp. badali 30 pacjentów z histologicznie potwierdzoną chorobą Whipple’a i ośmiu, u których podejrzewano chorobę, ale nie można było jej potwierdzić.15 Wyniki badań tkanek były pozytywne u 29 z 30 pacjentów z potwierdzoną chorobą Whipple’a i u siedmiu z ośmiu osób podejrzewanych o chorobę. W przypadku biopsji pobranych po leczeniu wyniki PCR okazały się lepsze od konwencjonalnej histologii w przewidywaniu nawrotu choroby.

T whippelii zidentyfikowano również w komórkach krwi obwodowej i wysięku opłucnowego.16 Niewątpliwie dużym postępem byłaby możliwość rozpoznania choroby Whipple’a za pomocą techniki PCR na komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej, przed wystąpieniem objawów jelitowych. Niestety, nie wydaje się, aby był to wystarczająco czuły test. Müller i wsp. uzyskali pozytywne wyniki z krwi obwodowej w dwóch z czterech potwierdzonych przypadków choroby Whipple’a.17 Stwierdzili, że badanie krwi nie może być stosowane jako substytut biopsji.

LECZENIE

Ostatnim aspektem, który należy rozważyć w tym przypadku, jest leczenie. Przed wprowadzeniem schematów antybiotykowych w 1952 roku, zdiagnozowana choroba Whipple’a była powszechnie śmiertelna. Proponuje się różne schematy antybiotykowe, ale żaden z nich nie jest powszechnie skuteczny. U pacjentów często dochodzi do nawrotów choroby, nawet po długotrwałym stosowaniu antybiotyków, a nawroty często dotyczą ośrodkowego układu nerwowego i mogą mieć charakter postępujący. Mając to na uwadze, u tego pacjenta wykonano podstawowe badanie rezonansu magnetycznego mózgu. Istnieją dowody na to, że kotrimoksazol lepiej niż inne antybiotyki przenika przez barierę krew-mózg i w ten sposób zmniejsza ryzyko nawrotów w OUN.18 U większości pacjentów biegunka ustępuje w ciągu 2-7 dni od rozpoczęcia antybiotykoterapii, a bóle stawów w ciągu miesiąca. Leczenie musi być kontynuowane przez co najmniej rok. Choroba jest zbyt rzadka, aby można było przeprowadzić randomizowane, kontrolowane badania kliniczne.

.