Aspiracja treści ustno-gardłowej lub żołądkowej do dolnych dróg oddechowych może prowadzić do chorób układu oddechowego, takich jak astma, chemiczne zapalenie płuc i ARDS. Kilka związków jest badanych pod kątem ich działań ochronnych przeciwko zapaleniu, które prowadzi do uszkodzenia płuc

Wdychanie treści ustno-gardłowej lub żołądkowej do dolnych dróg oddechowych definiuje aspirację. Aspiracja, choć częsta, może prowadzić do wielu chorób, w tym przewlekłego kaszlu, astmy z refluksem, chemicznego zapalenia płuc, infekcyjnego zapalenia płuc lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) o znacznej zachorowalności i śmiertelności. Uszkodzenie dróg oddechowych wywołane przez kwasy prowadzi do powstania początkowego środowiska prozapalnego, które najczęściej ustępuje samoistnie. Rozwijający się ostry stan zapalny jest aktywnym procesem pod kontrolą specyficznych mediatorów chemicznych. Na przykład produkty pochodne cyklooksygenazy (COX) odgrywają kluczową rolę zarówno w inicjacji, jak i ustępowaniu zapalenia.1 W układach doświadczalnych produkty pochodne COX-2 zwiększają aktywność 15-lipoksygenazy (15-LO) i stymulują powstawanie pro-rozpuszczalnego mediatora lipoksyny A4.2 Różnorodne pro-rozpuszczalne działania lipoksyn sugerują nowe możliwości terapeutyczne. W niniejszej pracy omówiono aspirację, jej następstwa i najnowsze spostrzeżenia dotyczące jej patofizjologii.

Aspiracja treści żołądkowej
Aspiracja jest definiowana jako wprowadzenie obcego materiału do krtani i dolnych dróg oddechowych. Aspiracja może przebiegać “bezgłośnie” lub może powodować objawy kliniczne, takie jak kaszel, świszczący oddech i duszność.3 Czynniki ryzyka wystąpienia klinicznie istotnych zdarzeń związanych z aspiracją obejmują ilość aspirowanego materiału, częstość aspiracji, rodzaj materiału i odpowiedź gospodarza. Nawracająca lub masywna aspiracja może prowadzić do takich chorób, jak przewlekły kaszel, astma z refluksem, zwężenie krtani i tchawicy, zapalenie płuc, zapalenie płuc i ARDS.

Istotnymi czynnikami ryzyka aspiracji są zaburzenia mechanizmów obronnych dróg oddechowych, a mianowicie funkcji nagłośni i/lub krtani, które chronią dolne drogi oddechowe. Takie warunki mogą wystąpić w przypadku obniżonego poziomu świadomości podczas snu, znieczulenia, wypadków naczyniowo-mózgowych i przedawkowania leków. Badania kliniczne wykazały, że aspiracja może wystąpić podczas snu nawet u połowy zdrowych osób.4 W 1946 roku Mendelson opisał serię pacjentów położniczych poddanych znieczuleniu, u których doszło do aspiracji treści żołądkowej, co spowodowało skurcz oskrzeli, zapalenie płuc lub obrzęk płuc.3 U pacjentów hospitalizowanych w szpitalach o wyższym stopniu referencyjności, u których przedawkowano leki, a skala śpiączki Glasgow była mniejsza niż 8, stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia aspiracyjnego zapalenia płuc.5 Aspiracja jest również częstym zjawiskiem u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi, o czym świadczą zdarzenia występujące u około 50% chorych po udarze mózgu.6 Tak więc upośledzenie mechanizmów obronnych dróg oddechowych spowodowane wieloma czynnikami etiologicznymi dramatycznie zwiększa ryzyko aspiracji.

Oprócz znieczulenia, choroba refluksowa przełyku jest powszechnym czynnikiem ryzyka aspiracji. W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach poddanych laryngoskopii stwierdzono dowody na występowanie przerywanego kwaśnego refluksu u ponad 80% badanych.7 Pracownicy służby zdrowia muszą mieć wysoki wskaźnik podejrzenia choroby refluksowej, ponieważ większość pacjentów nie jest świadoma występowania refluksu krtaniowo-gardłowego. Tradycyjne metody wykrywania choroby refluksowej, które opierają się wyłącznie na zgłaszaniu objawów, są niewystarczające. Związek między chorobą refluksową a kaszlem jest złożony. Nawracające aspiracje mogą prowadzić do przewlekłego kaszlu, ale refluks krtaniowo-gardłowy nie jest konieczny do wystąpienia kaszlu wywołanego kwasem. Warto zauważyć, że refluks kwaśny wywołany kaszlem jest znacznie rzadszy.8

W astmie aspiracja kwasu żołądkowego może nasilać istniejące wcześniej zapalenie dróg oddechowych. Ciężka astma charakteryzuje się nieuregulowanym stanem zapalnym dróg oddechowych, który jest oporny na wysokie dawki wziewnych kortykosteroidów lub prednizonu. Czterdzieści sześć procent pacjentów z ciężką astmą w porównaniu z zaledwie 5% w grupie kontrolnej ma dowody na refluks w połyku barowym.9 W szerszym ujęciu, u 104 kolejnych pacjentów z astmą z 24-godzinną sondą pH przełyku i manometrią, 82% miało nieprawidłową ilość refluksu z istotnie częstszym i większym kontaktem z kwasem w przełyku.10

Oprócz dużych i średnich dróg oddechowych zaangażowanych w astmę, aspiracja kwasu może również uszkadzać oskrzela, prowadząc do chemicznego zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc. Aspirowany kwas żołądkowy wywołuje chemiczne oparzenie, które wyzwala ostrą odpowiedź zapalną. Ciężkość uszkodzenia płuc jest związana z ilością i kwasowością inokulum.11 Ciężkie uszkodzenie jest często obserwowane przy pH poniżej 2,5, ale może również wystąpić przy wyższych pH. Ciężkość ostrego uszkodzenia płuc jest dodatkowo modyfikowana przez odpowiedź gospodarza. Poziom mediatorów prozapalnych, takich jak IL-6 i TNF-a, wzrasta w ciągu godziny od aspiracji kwasu żołądkowego.12 Inne mediatory prozapalne, takie jak prostaglandyny leukotrienowe B4, tromboksany, IL-1, IL-8 i IL-10, są również zaangażowane w ten proces.13 Mediatory te służą jako chemoatraktory i aktywatory leukocytów, pogłębiając ostry stan zapalny.

Aspiracja nie jest ograniczona do kwaśnej treści żołądka. Cząstki stałe, jak również inne płyny, mogą być aspirowane do dolnych dróg oddechowych. Ponadto, pierwotna aspiracja może spowodować zakaźne zapalenie płuc, jeżeli inokulum zawiera wystarczającą ilość kolonizującej flory ustno-gardłowej. Czynniki zwiększające obciążenie bakteryjne w gardle, takie jak niewłaściwa higiena jamy ustnej, prowadzą do zwiększenia ryzyka wystąpienia aspiracyjnego zapalenia płuc. Pierwotne badania wskazywały na znaczenie zakażeń beztlenowcami. W najnowszych badaniach najczęściej identyfikowanymi drobnoustrojami są Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus i pałeczki Gram-ujemne.14 Pacjenci przebywający na oddziałach intensywnej terapii są szczególnie narażeni na aspirację, a w konsekwencji na aspiracyjne zapalenie płuc. Dysmotyczność przewodu pokarmowego, pozycja leżąca, obniżony poziom świadomości i intubacja nosowo-żołądkowa są częste u krytycznie chorych. Pacjenci z niedawno usuniętymi rurkami dotchawiczymi są również podatni na zaburzenia połykania wtórne do zmian wrażliwości górnych dróg oddechowych lub dysfunkcji głośni.15

Najpoważniejszym powikłaniem aspiracji jest ARDS, definiowany jako rozwój ciężkiej hipoksemii ze stosunkiem ciśnienia parcjalnego tlenu w tętnicy do frakcji natchnionej tlenu mniejszej niż 200 przy braku niewydolności lewego serca. ARDS charakteryzuje się wybujałym stanem zapalnym płuc i zwiększoną przepuszczalnością naczyń krwionośnych. Zapalenie płuc i aspiracja treści żołądkowej powodują bezpośrednie uszkodzenie płuc i zostały zidentyfikowane jako wspólne czynniki ryzyka ARDS. U około połowy pacjentów ostre uszkodzenie płuc jest spowodowane sepsą pochodzącą ze źródła płucnego. Oprócz posocznicy, najczęstszą przyczyną ARDS jest aspiracja.16 Uszkodzenie wyściółki pęcherzyków płucnych lub śródbłonka naczyń włosowatych może przyczynić się do patogenezy ARDS, ale stopień uszkodzenia nabłonka pęcherzyków płucnych pozwala przewidzieć wyniki kliniczne.13 Zaburzenie nabłonka prowadzi do zwiększonej przepuszczalności, upośledzenia usuwania płynów i następczego zalania pęcherzyków płucnych.

Na poziomie komórkowym, uszkodzone komórki nabłonka i makrofagi pęcherzykowe wydzielają mediatory chemiczne, które przyciągają i aktywują neutrofile. Neutrofile z kolei uwalniają proteazy, leukotrieny, oksydanty i inne mediatory prozapalne. Proteazy i reaktywne formy tlenu pochodzące z neutrofilów i makrofagów degradują płyny wyściełające pęcherzyki płucne i uszkadzają pneumocyty typu II, co prowadzi do niedostatecznego i nieczynnego surfaktantu płucnego, predysponującego do zapadania się pęcherzyków płucnych, nawet podczas oddychania oddechowego.17 W obrębie śródmiąższu i śródbłonka naczyniowego działają również inne mechanizmy uszkodzenia płuc. Fibroblasty w śródmiąższu, stymulowane przez IL-1, produkują prokolagen, rozszerzając w ten sposób macierz zewnątrzkomórkową.13 W mikrokrążeniu krążące płytki krwi są narażone na uszkodzony śródbłonek, co predysponuje do tworzenia skrzeplin in situ.18 Obrzęk płuc, rozszerzony śródmiąższ, zaburzenia funkcji surfaktantu i zakrzepica mogą przyczyniać się do upośledzenia wymiany gazowej w ARDS wywołanym aspiracją.

Podobnie jak w ARDS, aktywowane leukocyty i nabłonek pęcherzyków płucnych odgrywają kluczową rolę w patofizjologii astmy. Zaostrzenie astmy, często w wyniku aspiracji kwasu, charakteryzuje się napływem komórek efektorowych zapalenia, takich jak neutrofile i eozynofile. Komórki te ulegają aktywacji i uwalniają mediatory prozapalne do dróg oddechowych. Aktywowane leukocyty poprzez enzymatyczne działanie cytozolowej fosfolipazy A2 uwalniają kwas arachidonowy z błon komórkowych. Kwas arachidonowy jest następnie dostępny dla COXs lub LOs do przekształcenia w bioaktywne produkty, takie jak prostaglandyny i leukotrieny. Te bioaktywne mediatory lipidowe są agonistami dla leukocytów, są wazoaktywne i służą jako silne bronchokonstryktory.

Rozwiązanie uszkodzenia dróg oddechowych i zapalenia
Do rozwiązania zapalenia dróg oddechowych, leukocytarny napływ musi być usunięty z płuc, nabłonek przywrócony, a nadreaktywność oskrzeli kontrolowana. Rozwi±zanie tego stanu zapalnego jest wysoce skoordynowanym procesem, który opiera się na endogennych mediatorach pro-rozwi±zuj±cych. Pierwszymi opisanymi mediatorami były lipoksyny (LXs), znane również jako produkty interakcji lipooksygenazy. Te produkty metabolizmu kwasu arachidonowego różnią się od prostaglandyn i leukotrienów pod względem budowy i funkcji. LXs powstają podczas interakcji komórka-komórka w miejscu uszkodzenia lub zapalenia. W płucach komórki nabłonka dróg oddechowych, które wykazują aktywność 15-LO, mogą wchodzić w interakcje z naciekającymi leukocytami posiadającymi aktywność 5-LO w celu wytworzenia LXs.19 Płytki krwi wykazują aktywność 12-LO i również mogą wchodzić w interakcje z leukocytami w celu przekształcenia leukotrienu A4 w LXs.20 Tak więc LXs służą jako autakoidy – powstają szybko w miejscach zapalenia i działają lokalnie w sposób specyficzny dla komórki. LXs działają jako silne sygnały zatrzymujące chemotaksję neutrofili, adhezję i degranulację, jednocześnie stymulując lokomocję monocytów i fagocytozę makrofagów z apoptotycznych neutrofili. LX hamują również chemotaksję eozynofilów i aktywację komórek T.19 Ostatnio niedobory w biosyntezie LX zidentyfikowano w zaostrzonej aspiryną chorobie układu oddechowego, mukowiscydozie i ciężkiej astmie. Poziomy LX korelują ze stopniem obstrukcji przepływu powietrza (tj. FEV1% przewidywanej wartości), co sugeruje, że te formy ciężkiej choroby dróg oddechowych są związane, częściowo, ze zmniejszoną zdolnością do generowania sygnałów zatrzymujących zapalenie.21

Oprócz leukocytów, rozwiązanie ostrego uszkodzenia płuc spowodowanego aspiracją lub ARDS wymaga restytucji nabłonka. Chociaż początkowe PG pochodzące z COX są prozapalne, późniejsze produkty pochodzące z COX-2 są kluczowe dla rozwiązania ostrego uszkodzenia płuc. W zwierzęcym modelu łagodnego ostrego uszkodzenia płuc spowodowanego selektywną aspiracją kwasu z lewego płuca, neutrofile przemieszczają się do płuc z maksymalną liczbą komórek 12 godzin po aspiracji kwasu i spontanicznie ustępują do 72 godzin. Po urazie kwasem ekspresja COX-2 w płucach wyraźnie wzrasta. Co ciekawe, selektywny inhibitor COX-2 lub jego genetyczny niedobór znacząco zwiększa stan zapalny 48 godzin po urazie kwasem i spowalnia restytucję odpowiedzi nabłonka. PG pochodzące z COX-2 indukują ekspresję 15-LO w neutrofilach, tworzenie LX in vivo po ostrym uszkodzeniu płuc oraz ekspresję receptorów LX w nabłonku oskrzeli.1 Zwiększając biosyntezę LX i miejsca ich działania, COX-2 odgrywa kluczową rolę w orkiestracji odpowiedzi błony śluzowej na uraz.2

Podsumowanie
Aspiracja wywołuje szerokie spektrum chorób układu oddechowego. Uraz wywołujący w drogach oddechowych ustanawia środowisko prozapalne. Odpowiedź zapalna na uraz jest wysoce regulowanym procesem, który ma zasadnicze znaczenie dla zdrowia płuc. Specyficzne mediatory chemiczne są wytwarzane zarówno wcześnie, aby zainicjować odpowiedź zapalną, jak i później, aby zaangażować obwody naprawcze, które przywracają homeostazę. LXs są pierwszymi członkami rosnącej klasy mediatorów pro-rozdzielczych, która obecnie obejmuje protektyny D1 i resolwiny (pochodzące z kwasów tłuszczowych omega-3, które są powszechne w tłustych rybach), jak również fosforany poliizoprenylu. Analogi strukturalne tych związków są obecnie opracowywane i badane pod kątem ich działania ochronnego. Identyfikacja naturalnych mediatorów pro-rozluźniających może zapewnić wgląd w patofizjologię stanów takich jak aspiracja kwasu i potencjalnie zaoferować nowe strategie terapeutyczne, które wzmacniają endogenne szlaki kontrregulacyjne.

Frantz Hastrup, MD, jest klinicznym i badawczym współpracownikiem, Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program; i Bruce D. Levy, MD, jest asystentem profesora medycyny, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

1. Fukunaga K, Kohli P, Bonnans C, Fredenburgh LE, Levy BD. Cyclooxygenase 2 plays a pivotal role in the resolution of acute lung injury. J Immunol. 2005; 174(8):5033-9.

2. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Lipid mediator class switching during acute inflammation: signals in resolution. Nat Immunol. 2001; 2(7):612-9.

3. Mendelson C. The aspiration of gastric contents into the lungs during obsteteric anesthesia. Am J Obstet Gynecol. 1946; 52: 191-200.

4. Gleeson K, Eggli DF, Maxwell SL. Quantitative aspiration during sleep in normal subjects. Chest. 1997; 111(5):1266-72.

5. Isbister GK, Downes F, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. Aspiration pneumonitis in an overdose population: frequency, predictors, and outcomes. Crit Care Med. 2004; 32(1):88-93.

6. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN. Aspiration following stroke: clinical correlates and outcome. Neurology. 1988; 38(9):1359-62.

7. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, Vaezi MF, Richter JE. The prevalence of hypopharynx findings associated with gastroesophageal reflux in normal volunteers. J Voice. 2002; 16(4):564-79.

8. Paterson WG, Murat BW. Combined ambulatory esophageal manometry and dual-probe pH-metry in evaluation of patients with chronic unexplained cough. Dig Dis Sci. 1994 ;39(5):1117-25.

9. Mays EE. Intrinsic asthma in adults. Association with gastroesophageal reflux. JAMA. 1976; 236(23):2626-8.

10. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Effect of positions, eating, and bronchodilators on gastroesophageal reflux in asthmatics. Dig Dis Sci. 1990; 35(7):849-856.

11. James CF, Modell JH, Gibbs CP, Kuck EJ, Ruiz BC. Pulmonary aspiration-effects of volume and pH in the rat. Anesth Analg. 1984; 63(7):665-8.

12. Chendrasekhar A. Ocena odpowiedzi cytokinowej pęcherzyków płucnych na aspirację treści żołądkowej. The Journal of Applied Research in Clinical and Experimental Therapeutics. 2001; 1(1).

13. Ware LB, Matthay MA. Zespół ostrej niewydolności oddechowej. N Engl J Med. 2000; 342(18):1334-49.

14. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Community-acquired aspiration pneumonia in intensive care units. Epidemiological and prognosis data. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156(6): 1922-9.

15. Marik PE. Aspiracyjne zapalenie płuc i aspiracyjne zapalenie płuc. N Engl J Med. 2001; 344(9):665-71.

16. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1685-93.

17. Ingenito EP, Mora R, Cullivan M, et al. Decreased surfactant protein-B expression and surfactant dysfunction in a murine model of acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(1):35-44.

18. Idell S. Adult respiratory distress syndrome: do selective anticoagulants help? Am J Respir Med. 2002; 1(6):383-91.

19. Levy BD. Lipoxins and lipoxin analogs in asthma. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 73(3-4):231-7.

20. Romano M, Chen XS, Takahashi Y, Yamamoto S, Funk CD, Serhan CN. Lipoxin synthase activity of human platelet 12-lipoxygenase. Biochem J. 1993; 296(Pt 1):127-33.

21. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminished lipoxin biosynthesis in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(7):824-30.