Wprowadzenie: Our Genes Make Us Human
From DNA
To Gene
To Protein
How Gene Expression Is Regulated
Variations In Genetic Code
The Role Of Genes In Neurological Disease
Genes At Work For Better Treatments And Cures
Gdzie mogę uzyskać więcej informacji?
PDF Broszura (pdf, 1,628 kb)
Wprowadzenie: Our Genes Make Us Human
Geny robią więcej niż tylko określają kolor naszych oczu lub to, czy jesteśmy wysocy czy niscy. Geny są w centrum wszystkiego, co czyni nas ludźmi.
Geny są odpowiedzialne za produkcję białek, które uruchamiają wszystko w naszych ciałach. Niektóre białka są widoczne, takie jak te, które komponują nasze włosy i skórę. Inne działają poza zasięgiem wzroku, koordynując nasze podstawowe funkcje biologiczne.
W przeważającej części, każda komórka naszego ciała zawiera dokładnie te same geny, ale wewnątrz poszczególnych komórek niektóre geny są aktywne, podczas gdy inne nie. Kiedy geny są aktywne, są w stanie produkować białka. Proces ten nazywany jest ekspresją genów. Kiedy geny są nieaktywne, są nieme lub niedostępne dla produkcji białek.
Co najmniej jedna trzecia z około 20 000 różnych genów, które tworzą ludzki genom, jest aktywna (wyrażana) przede wszystkim w mózgu. Jest to najwyższy odsetek genów wyrażonych w jakiejkolwiek części ciała. Geny te wpływają na rozwój i funkcjonowanie mózgu, a ostatecznie kontrolują to, jak się poruszamy, myślimy, czujemy i zachowujemy. W połączeniu z wpływem naszego środowiska, zmiany w tych genach mogą również określić, czy jesteśmy zagrożeni daną chorobą, a jeśli tak, to w jakim kierunku może ona postępować.
Ta broszura stanowi wprowadzenie do genów, ich działania w mózgu oraz tego, w jaki sposób badania genomiczne pomagają prowadzić do nowych terapii zaburzeń neurologicznych.
top
Od DNA
Aby zrozumieć, w jaki sposób geny działają w mózgu, musimy zrozumieć, w jaki sposób geny tworzą białka. Zaczyna się to od DNA (kwasu dezoksyrybonukleinowego).
DNA jest długą cząsteczką zapakowaną w struktury zwane chromosomami. Ludzie mają 23 pary chromosomów, w tym jedną parę chromosomów płciowych (XX u kobiet i XY u mężczyzn). W każdej parze jeden chromosom pochodzi od matki, a drugi od ojca. Innymi słowy, dziedziczymy połowę naszego DNA od każdego z naszych rodziców.
DNA składa się z dwóch nici zwiniętych razem w celu utworzenia podwójnej helisy. Wewnątrz każdej nici, związki chemiczne zwane nukleotydami są używane jako kod do tworzenia białek. DNA zawiera tylko cztery nukleotydy – adeninę (A), tyminę (T), cytozynę (C) i guaninę (G) – ale ten prosty genetyczny alfabet jest punktem wyjścia do tworzenia wszystkich białek w ludzkim ciele, których liczbę szacuje się na milion.
top
Do genu
Gen to odcinek DNA, który zawiera instrukcje tworzenia lub regulowania określonego białka.
Geny, które tworzą białka, są nazywane genami kodującymi białka. Aby zrobić białko, cząsteczka blisko spokrewniona z DNA zwana kwasem rybonukleinowym (RNA) najpierw kopiuje kod w DNA. Następnie maszyny wytwarzające białka w komórce skanują RNA, odczytując nukleotydy w grupach po trzy. Te trójki kodują 20 różnych aminokwasów, które są budulcem dla białek. Największym znanym ludzkim białkiem jest białko mięśniowe zwane cytyną, które składa się z około 27 000 aminokwasów.
Niektóre geny kodują małe kawałki RNA, które nie są używane do tworzenia białek, ale zamiast tego są używane, aby powiedzieć białkom, co robić i gdzie iść. Są one nazywane genami niekodującymi lub genami RNA. Istnieje o wiele więcej genów RNA niż genów kodujących białka.
top
Do białek
Białka tworzą wewnętrzną maszynerię w komórkach mózgu i tkankę łączną między komórkami mózgu. Kontrolują one również reakcje chemiczne, które pozwalają komórkom mózgowym komunikować się ze sobą.
Niektóre geny tworzą białka, które są ważne dla wczesnego rozwoju i wzrostu mózgu niemowląt. Na przykład gen ASPM wytwarza białko, które jest potrzebne do produkcji nowych komórek nerwowych (lub neuronów) w rozwijającym się mózgu. Zmiany w tym genie mogą powodować mikrocefalię, stan, w którym mózg nie dorasta do swoich normalnych rozmiarów.
Niektóre geny wytwarzają białka, które z kolei wytwarzają neuroprzekaźniki, czyli substancje chemiczne, które przekazują informacje z jednego neuronu do drugiego. Inne białka są ważne dla ustanowienia fizycznych połączeń, które łączą różne neurony razem w sieci.
Jeszcze inne geny wytwarzają białka, które działają jako gosposie w mózgu, utrzymując neurony i ich sieci w dobrym porządku roboczym.
Na przykład gen SOD1 wytwarza białko, które zwalcza uszkodzenia DNA w neuronach. Zmiany w tym genie są jedną z przyczyn choroby stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), w której postępująca utrata neuronów kontrolujących mięśnie prowadzi do ostatecznego paraliżu i śmierci. Uważa się, że gen SOD1 zawiera ważne wskazówki na temat tego, dlaczego neurony umierają w powszechnej “sporadycznej” postaci ALS, która nie ma znanej przyczyny.
top
Jak regulowana jest ekspresja genów
Wiemy, jakie białko wytworzy dany gen, patrząc na jego kod, zwany również sekwencją DNA. Nie możemy przewidzieć ilości białka, które zostanie wyprodukowane, kiedy zostanie wyprodukowane, ani jaka komórka je wyprodukuje.
Każda komórka włącza tylko część swoich genów, a resztę wycisza. Na przykład geny, które ulegają ekspresji w komórkach mózgu, mogą być wyciszone w komórkach wątroby lub komórkach serca. Niektóre geny są włączane tylko podczas wczesnych miesięcy rozwoju człowieka, a później są wyciszane.
Co decyduje o tych unikalnych wzorcach ekspresji genów? Podobnie jak ludzie, komórki mają unikalny rodowód i mają tendencję do dziedziczenia cech po swoich rodzicach. Tak więc pochodzenie komórki wpływa na geny, które włącza ona do produkcji białek. Środowisko komórki – jej kontakt z otaczającymi komórkami, hormonami i innymi sygnałami – również pomaga określić, jakie białka wytwarza komórka. Te wskazówki z przeszłości komórki i z jej środowiska działają poprzez wiele czynników regulacyjnych wewnątrz komórki, z których niektóre są opisane w następujących sekcjach.
Białka wiążące DNA
Około 10 procent genów w ludzkim genomie koduje białka wiążące DNA. Niektóre z tych białek rozpoznają i przyłączają się do specyficznych bitów DNA, aby aktywować ekspresję genów. Inny typ białka wiążącego DNA, zwany histonem, działa jak szpula, która może utrzymywać DNA w ciasnych zwojach i w ten sposób tłumić ekspresję genów.
sRNA
Rozrzucone po całym genomie są liczne typy małych RNA (sRNA), które aktywnie regulują ekspresję genów. Ze względu na ich krótką długość, są one w stanie kierować, dopasować i dezaktywować małe kawałki kodu genetycznego.
Faktory epigenetyczne
Słowo epigenetyka pochodzi od greckiego słowa epi, co oznacza powyżej lub obok. W szerokim znaczeniu, epigenetyka odnosi się do długotrwałych zmian w ekspresji genów bez żadnych zmian w kodzie genetycznym. Czynniki epigenetyczne obejmują znaki chemiczne lub znaczniki na DNA lub na histonach, które mogą wpływać na ekspresję genów.
top
Wariacje w kodzie genetycznym
Wariant genetyczny to trwała zmiana w sekwencji DNA, która tworzy gen. Większość wariacji jest nieszkodliwa lub nie ma żadnego wpływu. Jednak inne warianty mogą mieć szkodliwe skutki prowadzące do choroby. Jeszcze inne mogą być korzystne na dłuższą metę, pomagając gatunkowi przystosować się do zmian.
Polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP)
SNPs to zmiany, które dotyczą tylko jednego nukleotydu. Szacuje się, że ludzki genom zawiera ponad 10 milionów różnych SNP. Ponieważ SNP są tak małymi zmianami w DNA, większość z nich nie ma wpływu na ekspresję genów. Niektóre SNP są jednak odpowiedzialne za nadanie nam unikalnych cech, takich jak kolor włosów i oczu. Inne SNP mogą mieć subtelny wpływ na nasze ryzyko rozwoju wspólnych chorób, takich jak choroby serca, cukrzyca czy udar.
Copy Number Variation (CNV)
Co najmniej 10 procent ludzkiego genomu składa się z CNV, które są dużymi fragmentami DNA, które są usuwane, kopiowane, odwracane lub w inny sposób rearanżowane w kombinacjach, które mogą być unikalne dla każdej osoby. Te fragmenty DNA często dotyczą genów kodujących białka. Oznacza to, że CNV mogą zmienić sposób, w jaki gen wytwarza swoje białko.
Ponieważ geny zwykle występują w dwóch kopiach, po jednej odziedziczonej od każdego rodzica, CNV, który obejmuje pojedynczy brakujący gen, może obniżyć produkcję białka poniżej potrzebnej ilości.
Mając zbyt wiele kopii genu może być szkodliwe, zbyt. Chociaż większość przypadków choroby Parkinsona jest sporadyczna (bez znanej przyczyny), niektóre przypadki zostały powiązane z posiadaniem dwóch lub więcej kopii genu SNCA, który koduje białko zwane alfa-synukleiną. Nadmiar alfa-synukleiny gromadzi się w skupiskach wewnątrz komórek mózgowych i wydaje się zakłócać ich pracę. Z powodów, które nie są jasne, podobne kępki są związane ze sporadyczną chorobą Parkinsona.
Mutacja pojedynczego genu
Niektóre warianty genetyczne są małe i wpływają tylko na jeden gen. Te mutacje pojedynczego genu mogą mieć jednak duże konsekwencje, ponieważ wpływają one na instrukcje genu dotyczące wytwarzania białka. Mutacje pojedynczych genów są odpowiedzialne za wiele rzadkich dziedzicznych chorób neurologicznych.
Na przykład, choroba Huntingtona jest wynikiem tego, co nazywa się rozszerzonym “powtórzeniem potrójnym” w genie huntingtyny. Normalne geny często mają powtórzenia tripletowe, w których ten sam kod aminokwasowy triplet występuje wielokrotnie, jak w przypadku jąkania. Te powtórzenia są zazwyczaj nieszkodliwe.
W genie huntingtyny, powtórzenia tripletów od 20 do 30 razy są normalne. Ale u osób z chorobą Huntingtona, liczba powtórzeń osiąga 40 lub więcej. Mutacja tworzy nieprawidłowo ukształtowane białko, które jest toksyczne dla neuronów. Gdy komórki zaczynają obumierać, pojawiają się objawy choroby Huntingtona – niekontrolowane, wijące się ruchy nóg i rąk, utrata koordynacji mięśni oraz zmiany w osobowości i sposobie myślenia.
top
Rola genów w chorobach neurologicznych
Większość mutacji pojedynczych genów, które powodują rzadkie zaburzenia neurologiczne, takie jak choroba Huntingtona, została zidentyfikowana. W przeciwieństwie do tego, wciąż jest wiele do nauczenia się na temat roli wariantów genetycznych w powszechnych zaburzeniach i stanach neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera i udar mózgu. Kilka rzeczy jest jasnych. Po pierwsze, w przypadku większości ludzi na ryzyko rozwoju tych chorób wpływa złożona interakcja między genami i środowiskiem. Po drugie, jeśli wiadomo, że określone warianty genetyczne, takie jak SNP, wpływają na ryzyko choroby, wpływ pojedynczego wariantu jest zazwyczaj bardzo mały. Innymi słowy, większość osób dotkniętych udarem mózgu lub chorobą Alzheimera doświadczyła niefortunnej kombinacji wielu “trafień” w genomie i w środowisku. Wreszcie, poza zmianami w sekwencji DNA, zmiany w regulacji genów – na przykład przez sRNA i czynniki epigenetyczne – mogą odgrywać kluczową rolę w chorobie.
Naukowcy poszukują powiązań między genami a ryzykiem choroby, przeprowadzając dwa rodzaje badań. W badaniu asocjacyjnym obejmującym cały genom (GWA) naukowcy poszukują SNP lub innych zmian w sekwencji DNA, porównując genomy osób (ludzi, zwierząt laboratoryjnych lub komórek), które chorują na daną chorobę i osób, które tej choroby nie mają. W innym rodzaju badań, zwanym profilowaniem ekspresji genów, naukowcy poszukują zmian w ekspresji i regulacji genów, które są związane z chorobą.
Oba rodzaje badań często wykorzystują urządzenie zwane mikromacierzą DNA, która jest małym chipem, czasami nazywanym chipem genowym, pokrytym rzędem po rzędzie fragmentów DNA. Fragmenty te działają jak sondy do DNA (w badaniu GWA) lub RNA (w profilowaniu ekspresji genów) wyizolowanego z próbki krwi lub tkanki.
Najnowocześniej naukowcy prowadzą te badania poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie, które polega na odczytywaniu sekwencji DNA lub RNA nukleotyd po nukleotydzie. Sekwencjonowanie było kiedyś czasochłonną i kosztowną procedurą, ale nowy zestaw technik zwany sekwencjonowaniem następnej generacji pojawił się jako skuteczny, opłacalny sposób na uzyskanie szczegółowego odczytu genomu.
top
Genes At Work For Better Treatments And Cures
Lekarze mogą przepisać testy oparte na DNA, aby poszukać mutacji, które powodują zaburzenia z pojedynczą mutacją genu, takie jak dystrofia mięśniowa Duchenne’a, neurofibromatoza typu 1 i choroba Huntingtona. Testy genetyczne są często wykorzystywane do potwierdzenia rozpoznania choroby u osób, które już mają objawy, ale mogą być również wykorzystywane do ustalenia obecności mutacji u osób, które są zagrożone chorobą, ale u których nie wystąpiły jeszcze żadne objawy.
W laboratorium, badania GWA i badania profilowania ekspresji genów prowadzą do wglądu w nowe możliwości zapobiegania, diagnozowania i leczenia chorób. Kiedy naukowcy identyfikują gen lub szlak regulacji genów związany z chorobą, odkrywają potencjalne nowe cele dla terapii.
Zrozumienie związków między genami i złożonymi chorobami również ma odegrać ważną rolę w medycynie spersonalizowanej. Pewnego dnia, skanowanie genomu oparte na mikromacierzy może stać się rutynowym sposobem szacowania genetycznego ryzyka rozwoju chorób takich jak udar mózgu, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i niektóre nowotwory mózgu. Naukowcy mają również nadzieję na opracowanie zindywidualizowanych “koktajli” leków, które będą dopasowane do unikalnego profilu genetycznego danej osoby. Naukowcy wierzą, że te dostosowane leki będą znacznie mniej prawdopodobne niż obecne leki, aby powodować skutki uboczne.
Interwencja RNA (RNAi) to technika, która wykorzystuje zdolność małych RNA do modyfikowania ekspresji genów. W przyszłości, RNAi może być stosowany terapeutycznie, aby wzmocnić gen, który został nieprawidłowo wyciszony, lub wyłączyć ten, który jest nadaktywny. Nadal istnieje wiele przeszkód technicznych, które należy pokonać, aby tego rodzaju terapie stały się rzeczywistością. Na przykład badacze nie wiedzą jeszcze, jak najlepiej dostarczyć te cząsteczki do układu nerwowego.
To tylko kilka sposobów, w jakie naukowcy wykorzystują nowo odkrytą wiedzę o ekspresji genów, aby poprawić życie osób z zaburzeniami neurologicznymi.
top
Gdzie mogę uzyskać więcej informacji?
W celu uzyskania informacji na temat innych zaburzeń neurologicznych lub programów badawczych finansowanych przez National Institute of Neurological Disorders and Stroke należy skontaktować się z Brain Resources and Information Network (BRAIN) Instytutu pod adresem:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov
top
Przygotowane przez:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
Lipiec 2010
Materiały związane ze zdrowiem NINDS są dostarczane wyłącznie w celach informacyjnych i nie muszą stanowić poparcia lub oficjalnego stanowiska Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru lub jakiejkolwiek innej agencji federalnej. Porady dotyczące leczenia lub opieki nad indywidualnym pacjentem powinny być uzyskane poprzez konsultację z lekarzem, który zbadał tego pacjenta lub jest zaznajomiony z jego historią medyczną.
Wszystkie informacje przygotowane przez NINDS są w domenie publicznej i mogą być swobodnie kopiowane. Wskazanie NINDS lub NIH jest mile widziane.