Abstract

Farmakoterapia jest szeroko stosowana w leczeniu alergicznego nieżytu nosa (AR), ale często nie zapewnia odpowiedniej kontroli objawów. Immunoterapia alergologiczna (AIT) powinna być rozważana u pacjentów, u których leczenie objawowe nie zapewnia odpowiedniej kontroli. AIT zyskuje coraz większą uwagę ze względu na możliwość poprawy łagodzenia objawów i jakości życia, a także zapewnienia trwałego efektu po zakończeniu leczenia poprzez modyfikację przebiegu choroby. Należy jednak wykazać skuteczność poszczególnych produktów AIT w oparciu o najnowocześniejsze badania. Większość produktów nie może rzeczywiście przypisywać sobie skuteczności i potencjału modyfikującego przebieg choroby, ponieważ brakuje dowodów takiego działania pochodzących z solidnych randomizowanych badań długoterminowych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Potencjał konkretnego produktu immunoterapii powinien być oceniany w odniesieniu do czterech poziomów korzyści określonych w wytycznych Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczących rozwoju klinicznego produktów AIT. Wyraźnie rozróżniają one skuteczność w łagodzeniu objawów w pierwszym roku, skuteczność w ciągu 2-3 lat leczenia, trwałą skuteczność i zakończenie leczenia modyfikującego przebieg choroby oraz trwały brak objawów alergicznych w latach po leczeniu. Wybór konkretnego produktu AIT przez lekarza klinicystę powinien uwzględniać poziom dowodów oraz ryzyko/korzyść, ponieważ jakość życia pacjenta i potencjalny długoterminowy efekt produktu są ważnymi składnikami jego ogólnej opłacalności. Bez dowodów na utrzymywanie się korzyści klinicznych i modyfikacji choroby po zakończeniu leczenia nie można uzasadnić twierdzeń o długoterminowych korzyściach ekonomicznych wynikających z zastosowania określonych produktów AIT. W niniejszym artykule omówiono dowody, które są niezbędne do krytycznej oceny oświadczeń o produktach w analizie ekonomicznej zdrowia porównującej produkty AIT.

© 2016 S. Karger AG, Basel

The Economic Impact of Allergic Rhinitis and Potential Benefit from Allergy Immunotherapy

Allergic rhinitis (AR) has wide prevalence, affecting between 17 and 29% of the population in Europe . Ma on wymierny wpływ na społeczeństwo, jak również na poszczególnych pacjentów, ponieważ jego wpływ na sen i obniżenie wydajności pracy i jakości życia powoduje koszty opieki zdrowotnej zarówno dla pacjenta, jak i dla systemu opieki zdrowotnej. Ponadto, u 40% pacjentów z AR rozwija się astma, co jeszcze bardziej potęguje te skutki i ich koszty. AR pogarsza również objawy astmy i kontrolę astmy, gdy te dwa warunki występują jednocześnie.

Ciągła eskalacja alergii oddechowych powoduje znaczny bezpośredni i pośredni wpływ ekonomiczny. Niedawny przegląd wykazał, że w UE, możliwe do uniknięcia koszty pośrednie na pacjenta niewystarczająco leczonego z powodu alergii wahają się od 55 do 151 miliardów euro rocznie z powodu nieobecności i obecności, co odpowiada 2,405 euro na nieleczonego pacjenta rocznie. Około 15% populacji europejskiej otrzymuje długotrwałe leczenie objawowe alergii i / lub astmy, co czyni je najczęstszym powodem długotrwałego leczenia w populacji dziecięcej, jednak dostępne opcje leczenia są związane z różnymi poziomami efektywności kosztowej. Ostatnie metaanalizy wykazały, że zarówno immunoterapia podskórna (SCIT), jak i immunoterapia podjęzykowa w postaci kropli lub tabletek (SLIT) są skuteczne w zmniejszaniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia stawów w porównaniu z placebo, z redukcją objawów i punktacji za leki powyżej 20% w porównaniu z placebo. SCIT i SLIT są również bardziej skuteczne w perspektywie długoterminowej niż leki przeciwhistaminowe i montelukast, a ich wpływ kliniczny jest porównywalny z kortykosteroidami .

W wytycznych ARIA wyraźnie stwierdzono, że należy wykazać efektywność kosztową leczenia, jak również skuteczność. W przeglądzie wytycznych ARIA z 2010 roku wezwano do dalszego badania opłacalności SLIT – potrzeba, która od tego czasu została w dużej mierze zaspokojona.

Obecne dowody ekonomiczne wspierają opłacalność immunoterapii alergologicznej (AIT) w porównaniu z leczeniem objawowym, ale opublikowane badania oceniające badania porównawcze są niespójne pod względem projektu badania klinicznego i interpretacji zastosowanej metodologii. W najnowszej analizie, 23 z 24 badań przeanalizowanych przez Hankina i Coxa wykazały znaczące oszczędności kosztów przy stosowaniu AIT (dla SCIT i SLIT) w porównaniu z leczeniem objawowym. W 6 przypadkach w ramach tej analizy, w których porównywano SLIT z SCIT, w 4 odnotowano bardziej znaczące oszczędności kosztów w przypadku SLIT.

Jednakże średnia skuteczność produktu w badaniach niekoniecznie odpowiada jego skuteczności u pojedynczego pacjenta, a zatem efektywność kosztowa produktu dla danej osoby może różnić się od średniej, chyba że istnieje dobre dopasowanie między uczuleniami danej osoby a produktem AIT wybranym do leczenia. Różne wybory leczenia będą odpowiednie dla poszczególnych pacjentów. Niewielu pacjentów jest uczulonych tylko na jeden alergen, chociaż nie wszystkie uczulenia będą miały znaczenie kliniczne. Wytyczne Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczące rozwoju klinicznego produktów do immunoterapii swoistej w leczeniu chorób alergicznych odnoszą się do tej kwestii, zalecając staranny wybór źródła alergenów (ekstrakty alergenowe lub oczyszczone alergeny) w odniesieniu do populacji badanej w badaniach klinicznych AIT. Zalecenia zawarte w wytycznych ARIA oparte są na wszystkich dostępnych dowodach, podzielonych na kategorie w zależności od ich jakości. Jednym z kryteriów tej klasyfikacji jest stopień, w jakim dostępne dowody mogą być bezpośrednio zastosowane do docelowych pacjentów, interwencji i wyników.

Leczenie farmakologiczne sezonowego AR zapewnia ulgę objawową u większości pacjentów w zakresie 5-19% w stosunku do placebo, w zależności od klasy leku; jednak konieczność stosowania wielu leków przez większość pacjentów wyraźnie wskazuje na niewystarczalność tego podejścia u osób z umiarkowaną lub ciężką postacią choroby. We wszystkich przypadkach ulga kończy się po przerwaniu leczenia.

Gdy objawy nie są odpowiednio kontrolowane przez farmakoterapię, należy rozważyć skuteczność i długoterminowe korzyści możliwe dzięki immunoterapii. W przeciwieństwie do farmakoterapii, wykazano, że produkty AIT są zarówno skutecznym leczeniem objawowym – względna zmiana w stosunku do placebo wynosi do 35% – jak również mogą zapewnić trwałą ochronę przed przyszłą reakcją na określony alergen. Kluczową siłą napędową decyzji klinicznych opartych na dowodach w punkcie opieki jest długoterminowa korzyść z trwałych zdolności modyfikujących chorobę AIT, z towarzyszącą korzyścią ekonomiczną trwałej immunogenności.

Długoterminowy wybór leczenia sezonowego AR jest bardziej złożoną decyzją dla klinicysty, niż może się to wydawać na początku, i ma implikacje ekonomiczne dla zdrowia zarówno klinicysty, jak i systemu opieki zdrowotnej. W przeciwieństwie do leczenia objawów, optymalnym celem immunoterapii jest trwały efekt wynikający ze zmian w układzie odpornościowym danej osoby. Decyzja o wyborze konkretnego produktu przynoszącego takie korzyści musi być oparta na zatwierdzonych wskazaniach wynikających z dobrze zaprojektowanych badań klinicznych, zgodnie z zaleceniami EMA lub odpowiednich władz krajowych.

Jednakże obecnie baza dowodowa dotycząca konkretnego produktu jest często niewystarczająca lub ograniczona, a jej jakość jest bardzo zróżnicowana. Badania kliniczne mogą różnić się pod względem jakości, począwszy od koncepcji badania i obliczenia mocy, a skończywszy na sprawozdawczości. Ponadto, czas trwania badań waha się od jednego sezonu pylenia do 3 lat lub więcej. Dlatego też wyniki publikowane w literaturze są rezultatem niejednorodnych projektów badań klinicznych, z różnymi parametrami wyników pierwotnych i różną odpornością statystyczną. Niektóre badania łączą dane z badań krótko- i długoterminowych lub dokonują pośrednich porównań, co powoduje, że wiele badań nie kwalifikuje się do włączenia do metaanalizy. Badania kliniczne o wystarczającym czasie trwania, aby uzasadnić twierdzenia dotyczące długotrwałości, są rzadkie i nie można ich uogólniać na wszystkie produkty immunoterapii. Ponadto nie można zakładać, że wyniki badań na dorosłych osobach będą ważne dla dzieci i odwrotnie.

Interpretacja wyników badań

W oświadczeniu CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) już w 2001 roku zwrócono uwagę na to, że aby w pełni zrozumieć wyniki randomizowanego badania kontrolowanego (RCT), jego projekt, przebieg, analiza i interpretacja muszą być przedstawione z pełną przejrzystością ze strony autorów. Autorzy CONSORT stwierdzili, że mimo kilku dekad wysiłków edukacyjnych raportowanie RCT nadal wymaga poprawy, a oświadczenie CONSORT opracowano, aby pomóc w tym procesie poprzez zastosowanie listy kontrolnej i schematu blokowego.

W badaniu z 2011 roku dotyczącym zastosowania oświadczenia CONSORT do badań immunoterapeutycznych oceniono raportowanie 46 badań randomizowanych SCIT i 48 badań SLIT z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, opublikowanych w latach 1996-2009. Spośród nich tylko 4,2% randomizowanych badań kontrolowanych metodą SLIT spełniało wszystkie kryteria oświadczenia CONSORT dotyczącego poprawy jakości raportów z badań randomizowanych prowadzonych w grupach równoległych. Niekompletną randomizację stwierdzono w 33%/32% (SCIT/SLIT); analizę mocy podano tylko w 33%/27% (SCIT/SLIT). Analiza intention-to-treat została przedstawiona tylko w 1 (2,2%) badaniu SLIT, a zmodyfikowaną analizę intention-to-treat zastosowano w 1 (2,2%) badaniu SCIT i 2 (4,4%) badaniach SLIT. Autorzy stwierdzili, że jakość raportowania większości badań dotyczących immunoterapii jest niska i że należy zachęcać do stosowania kryteriów CONSORT.

Nie ma opublikowanych i zatwierdzonych wartości minimalnych klinicznie istotnych różnic dla takich łącznych wyników oceny objawów i leków w immunoterapii. Próg istotności klinicznej dla pierwotnej analizy skuteczności zalecany przez Światową Organizację Alergii (WAO) wynosi 20% powyżej placebo , chociaż należy uznać, że zmniejszenie punktacji objawów o 20% może się różnić w zależności od początkowego poziomu nasilenia objawów oraz punktacji i algorytmu używanego do pomiaru nasilenia. Przy interpretacji wyników opublikowanych badań AIT należy również zwrócić uwagę na analizowaną populację (intention-to-treat, full analysis set vs. per-protocol population) oraz na prezentację pierwszorzędowego punktu końcowego vs. analiza post hoc. Odporność badań musi zależeć od wielkości próby pacjentów wymaganej do uzyskania wyniku o poziomie istotności, na przykład, p > 0,05.

Wynikające z tego dowody muszą być wykazane dla każdego produktu, a dowody z jednego produktu nie mogą być przenoszone na inne. Dowód na przyczynową rolę danego alergenu musi być ustalony poprzez odpowiednie testy (punktowe testy skórne i alergenowo swoiste IgE) i wykluczenie klinicznie nakładającego się znaczenia wszelkich innych alergenów, na które pacjent jest uczulony, przed przeprowadzeniem leczenia. Spełnienie powyższych kryteriów jest kluczowe w celu zapewnienia ważnej podstawy do przeprowadzenia analizy efektywności kosztowej pojedynczego produktu.

EMA Guidance and Pharmacoeconomics

EMA zgadza się, że strategie długoterminowe, w tym AIT, odgrywają ważną rolę w leczeniu AR obok farmakoterapii objawowej. Wytyczne EMA zawierają szczegółowe zastrzeżenia dotyczące projektowania badań, w tym diagnostyki pacjentów z historią chorób IgE-zależnych, takich jak AR/zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek lub astma alergiczna, obejmującą co najmniej 2 kolejne lata w przypadku alergii sezonowych i 1 rok w przypadku alergii wieloletnich. Badania na specyficzne alergeny są określone w celu wykluczenia, na ile to możliwe, uczuleń wielokrotnych. Pacjenci ze współwystępowaniem AR i astmy alergicznej powinni być wyłączeni z badań skuteczności dotyczących astmy .

Strategia badań powinna obejmować wczesne określenie działania drażniącego u osób zdrowych oraz wstępne badanie bezpieczeństwa i tolerancji, a następnie badania ustalające dawkę, badania określające zmiany immunologiczne i badania potwierdzające. Odpowiednie pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe są szczegółowo określone .

Choć EMA przyznaje, że znaczące wyniki dotyczące skuteczności swoistej immunoterapii w AR/zapaleniu spojówek można uzyskać po ocenie jednego sezonu pylenia lub jednego lub dwóch okresów kontrolnych w przypadku alergii wieloletnich, uważa, że głównym celem swoistej immunoterapii jest trwały efekt wynikający ze zmian w układzie odpornościowym, który można wykazać jedynie w badaniach długoterminowych. Co najważniejsze, EMA uważa, że możliwe są następujące różne oświadczenia, ale zależą one od czasu trwania badania:

1 Leczenie objawów alergii: skuteczność w pierwszym sezonie pylenia

2 Utrzymujący się efekt kliniczny: utrzymanie skuteczności w ciągu 2-3 lat leczenia

3 Długotrwała skuteczność i efekt modyfikujący chorobę: utrzymująca się skuteczność w latach po leczeniu

4 Wyleczenie alergii: utrzymujący się brak objawów alergicznych

W związku z tym, aby udowodnić długotrwałą skuteczność i prawdziwy efekt modyfikujący chorobę, wymagane są dane obejmujące więcej niż 1 rok po leczeniu.

Choć metaanalizy Cochrane potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kropli podjęzykowych lub tabletek w leczeniu sezonowego nieżytu nosa i zapalenia spojówek, stosowane strategie rozwoju klinicznego nie są konsekwentnie zgodne z wytycznymi EMA i istnieje duża heterogeniczność wyników ze względu na różne kryteria włączenia, wyniki, dawki i czas trwania badań.

Dodatkowe trudności w porównywaniu dowodów przedstawionych przez badania kliniczne zostały ostatnio wyliczone przez Calderon i wsp. w badaniu randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań SLIT na sezonowe AR, przeprowadzonych w latach 2009-2013. W badaniu tym stwierdzono, że możliwe są duże różnice w maksymalnej dziennej punktacji objawów, wynikające po prostu z liczby ocenianych objawów i ich definicji. Metody przydzielania dziennych punktów za leki zależą od tego, które leki są dozwolone i jaka jest ich względna waga. Metody punktacji w badaniach również się różnią, podobnie jak projekty badań i metody analizy .

Konsekwencją tej heterogeniczności jest to, że nie każdy produkt ma taki sam poziom skuteczności zgodnie z oświadczeniami EMA dotyczącymi skuteczności. Dlatego ważne jest, aby klinicysta krytycznie oceniał skuteczność zgodnie z etykietą danego produktu.

Analizy efektywności kosztowej wykorzystują obecnie 9-letni horyzont czasowy w ocenie, dlatego badania długoterminowe są bardziej odpowiednie do ekstrapolacji, ponieważ dostarczają dodatkowych danych, w tym implikacji efektu modyfikującego chorobę na budżety opieki zdrowotnej. Porównując efektywność kosztową pomiędzy produktami, należy zwrócić uwagę na zatwierdzone wskazanie do stosowania produktu, zwykle odzwierciedlające poziom dowodów klinicznych. Długoterminowe efekty modyfikujące przebieg choroby zostały wykazane jedynie w przypadku kilku produktów. Aby wyciągnąć ważne wnioski, należy być świadomym tych kwestii w celu rozróżnienia pomiędzy produktami, które zapewniają jedynie ulgę objawową, a produktami, które zapewniają długoterminowy efekt modyfikujący chorobę.

Co to oznacza dla dostawcy usług medycznych w odniesieniu do opcji leczenia?

Oceny ekonomiczne wspierają stosowanie AIT jako uzupełnienie leczenia objawowego u pacjentów z alergią sezonową, która jest ciężka lub niekontrolowana przez samo leczenie objawowe. Jednak brak badań dla wielu produktów oraz zróżnicowanie metodologii i jakości modeli ekonomii zdrowia stosowanych dla różnych produktów utrudnia bezpośrednie porównanie. Wszystkie cztery etapy skuteczności zdefiniowane przez EMA stanowią ważną podstawę do oceny każdego produktu z osobna, aby dokładnie określić, które twierdzenia są ważne w odniesieniu do długoterminowych korzyści dla pacjenta i efektywności kosztowej.

Wybierając opcje leczenia niekontrolowanego lub ciężkiego AR, klinicyści muszą zrównoważyć kontekst ograniczeń budżetowych płatników opieki zdrowotnej z dodatkowymi długoterminowymi korzyściami leczenia modyfikującego przebieg choroby zarówno dla pacjenta, jak i płatników. Decyzje dotyczące przepisywania leków powinny być oparte na wiarygodnych dowodach dotyczących rzeczywistych długoterminowych korzyści płynących z różnych metod leczenia oraz na uznanym potencjale produktów w zakresie łagodzenia objawów i/lub modyfikacji choroby. Przewiduje się, że wraz z ukończeniem większej liczby badań, standardy projektowania i prowadzenia badań staną się bardziej jednolite, co umożliwi bardziej skuteczne leczenie. Tymczasem klinicyści i płatnicy są zachęcani do konsultowania odpowiednich badań specyficznych dla produktu w celu wykazania skuteczności zgodnie z czterema etapami skuteczności określonymi przez EMA.

Podziękowania

Autorzy dziękują za pomoc w pisaniu tekstów medycznych dr. Vivienne Kendall z Copentown Healthcare Consultants.

Kontakty z autorami

Article / Publication Details

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Wszelkie prawa zastrzeżone. Żadna część tej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub za pomocą jakichkolwiek środków, elektronicznych lub mechanicznych, w tym fotokopiowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub za pomocą jakiegokolwiek systemu przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody wydawcy.
Dawkowanie leków: Autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby zapewnić, że wybór leku i dawkowanie określone w tym tekście są zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak ze względu na trwające badania, zmiany w przepisach rządowych oraz stały dopływ informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na leki, zaleca się czytelnikowi sprawdzenie ulotki dołączonej do opakowania każdego leku pod kątem zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecany środek jest lekiem nowym i/lub rzadko stosowanym.
Zrzeczenie się odpowiedzialności: Stwierdzenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie opiniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktora(ów). Pojawienie się reklam lub/i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor(y) zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek obrażenia osób lub mienia wynikające z jakichkolwiek pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.