Acamprosate

Pharmacology

Approved by the FDA in 2004 for the use in alcohol-dependent individuals, the effectiveness of acamprosate was first demonstrated in Europe. Akamprozat jest dostępny do podawania doustnego w postaci preparatu doustnego o opóźnionym uwalnianiu pod marką Campral. Acamprozat jest solą wapniową N-acetylohomotauryny, która wykazuje wiele strukturalnych podobieństw do aminokwasów: glutaminianu, GABA, glicyny i tauryny, z których wszystkie wykazują aktywność w OUN jako neuroprzekaźniki lub neuromodulatory.

Nie ma zgody co do pierwotnego mechanizmu działania akamprozatu, ale alternatywne modele sugerują, że akamprozat może antagonizować receptor glutaminianu NMDA, modulować neurotransmisję przez metabotropowe receptory glutaminianu typu 5 (mGluR5) i zmniejszać akumulację glutaminianu podczas powtarzających się epizodów odstawienia alkoholu. Zaproponowano, że akamprozat normalizuje równowagę między szlakami pobudzającymi i hamującymi, które stają się dostosowane do przewlekłego używania alkoholu i łagodzi dyskomfort psychologiczny i fizjologiczny, który następuje po odstawieniu alkoholu. Podczas przewlekłego spożywania alkoholu dochodzi do neuroadaptacji poprzez zwiększoną ekspresję synaptyczną lub przemieszczanie pobudzających receptorów NMDA. Nagłe odstawienie alkoholu pozostawia system receptorów NMDA bez opozycji w stanie nadaktywności. Wydaje się, że akamprozat działa w miejscach regulacyjnych zarówno na jonotropowych, jak i metabotropowych receptorach glutaminianu i normalizuje tę nadpobudliwość, przywracając homeostazę. Chociaż ostatnie wyniki badań in vitro sugerują, że w zakresie dawek terapeutycznych akamprozat nie ma wpływu na metabotropowe receptory glutaminianu, wcześniejsze badania wykazały wpływ przewlekłego stosowania akamprozatu na liczebność receptorów NMDA.

Akamprozat ma korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji, a pacjenci we wszystkich badaniach klinicznych zgłaszali minimalne działania niepożądane po długotrwałym stosowaniu leku. Nie ma on potencjału nadużywania, a jedynym odnotowanym ostrym działaniem niepożądanym jest biegunka. Badania wykazały również, że akamprozat jest leczeniem efektywnym kosztowo.

Dane oparte na dowodach

Skuteczność akamprozatu w zmniejszaniu spożycia alkoholu u pacjentów uzależnionych od alkoholu została po raz pierwszy ustalona w wielu randomizowanych, kontrolowanych badaniach w Europie. W trzech badaniach przeprowadzonych w połowie lat 90. stwierdzono, że akamprozat wykazuje skuteczność w zapobieganiu nawrotom i utrzymywaniu abstynencji u niedawno poddanych detoksykacji pacjentów z uzależnieniem od alkoholu. Wstępne wyniki amerykańskich badań wieloośrodkowych, takich jak badanie COMBINE, różniły się znacznie od wyników badań europejskich, wykazując brak korzyści ze stosowania akamprozatu w porównaniu z placebo w zmniejszaniu spożycia alkoholu u pacjentów uzależnionych od alkoholu, którzy podjęli leczenie. Jest możliwe, że wysoki odsetek dni abstynencji we wszystkich grupach w badaniu COMBINE zamaskował wszelkie korzyści wynikające z zastosowania akamprozatu w celu promowania abstynencji w porównaniu z połączonymi interwencjami behawioralnymi i/lub postępowaniem medycznym u wszystkich pacjentów. Z kolei inne duże badanie przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych sugerowało korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania akamprozatu w podgrupie osób, których celem była abstynencja. Metaanalizy i przeglądy analizujące dane z wcześniejszych badań klinicznych wykazały od tego czasu znaczącą poprawę wskaźników abstynencji, odsetka dni abstynencji i czasu do pierwszego picia w przypadku leczenia akamprozatem. Przyczyną rozbieżności między wynikami badań COMBINE i badań europejskich mogą być różnice w odsetku osób intensywnie pijących w tych badaniach (tj. różnice podtypów fenotypowych), wyższy poziom interwencji psychospołecznej w badaniach amerykańskich oraz okres abstynencji osiągnięty w momencie rozpoczęcia leczenia akamprozatem. Sugeruje się, że akamprozat zapewnia największe korzyści terapeutyczne u osób, które zachowują abstynencję od alkoholu podczas rozpoczynania leczenia. Jednak na podstawie wtórnej analizy danych z badania COMBINE stwierdzono, że lek ten wiąże się z gorszą odpowiedzią na leczenie w porównaniu z placebo u osób pijących codziennie w sposób ciągły, u których czas abstynencji przed leczeniem był dłuższy.