While fractionated local radiotreatment of pineocytomas seems to be a safe and effective method with a local control rate of 100% in our small collective, intensyfikacja terapii w agresywnych wariantach pineocytoma pośredniego, jak również pineoblastoma wydaje się konieczna. Pomimo małej kohorty pacjentów, wyniki tej analizy potwierdzają wyniki innych opublikowanych serii.

Wpływ dokładnej klasyfikacji histologicznej

W odniesieniu do całkowitego przeżycia i nawrotu choroby 3 z 4 pacjentów, u których pierwotnie rozpoznano pineocytoma, mogło zostać wyleczonych wyłącznie za pomocą miejscowej radioterapii, podczas gdy wyleczenie wyłącznie za pomocą promieniowania nie powiodło się u większości pacjentów z pineoblastoma, nawet w przypadku CSI. Biorąc pod uwagę, że również u jednego z naszych pacjentów leczonych z powodu pineocytoma wystąpił rozsiew do rdzenia kręgowego, co sugeruje bardziej agresywną odmianę guza, oraz że u dwóch pacjentów skierowanych z pineoblastoma pierwotnie rozpoznano pineocytoma wiele lat wcześniej, trudność i konieczność dokładnej klasyfikacji histologicznej przed wyborem leczenia, w tym wielkości pól napromieniania, staje się jeszcze bardziej oczywista. Dokładna klasyfikacja histopatologiczna jest konieczna w celu rozpoznania pineocytoma o mieszanym lub pośrednim typie. Dokładne zróżnicowanie tych pineocytoma o pośrednim typie, dawniej określanych również jako mixed pineocytoma-pineoblastoma, pozostaje jednak trudne. Po korelacji wyników histopatologicznych i rokowania 66 pacjentów z PPT Jouvet i wsp. zasugerowali dalsze zróżnicowanie wśród PPTIDs, odróżniając te z mniej niż 6 mitozami i pozytywnym znakowaniem immunologicznym dla neurofilamentów (mniej agresywne) od tych z 6 lub więcej mitozami i brakiem barwienia neurofilamentów (bardziej agresywne).

W grupie pacjentów z pineocytoma z naszej serii rozpoznanie histologiczne zostało postawione wyłącznie za pomocą biopsji stereotaktycznej, żaden z pacjentów nie przeszedł otwartej resekcji. Zwiększa to prawdopodobieństwo błędnej diagnozy, ponieważ w małych próbkach tkanki potencjalnie mniej zróżnicowane komórki nowotworowe mogą zostać przeoczone. Może to również tłumaczyć rozbieżność pomiędzy podejrzewaną łagodną histologią a agresywnym działaniem u wyżej wymienionych pacjentów. Uzyskanie maksymalnej ilości żywej tkanki do badania patologicznego jest kluczowe dla dokładnej diagnozy histologicznej pineocytoma.

Wpływ rozległości choroby

Wpływ rozległości choroby w PNET tylnego dołu czaszki (np. medulloblastoma) jest dobrze znany, ale jest mniej zbadany w przypadku sPNETs takich jak PB. Fauchon i wsp. potwierdzili, że również w PPT miejscowa objętość guza jest istotnym czynnikiem prognostycznym. W badaniu Fauchona wielkość guza wpływała zarówno na przeżycie, jak i na ryzyko powikłań okołooperacyjnych. Radykalna operacja nie poprawiła istotnie przeżycia, jednak zaobserwowano tendencję do dłuższego przeżycia wolnego od choroby po całkowitej resekcji. W przypadku dzieci z PB, starsze badanie przeprowadzone przez Children’s cancer group (CCG-921) wykazało wyraźnie negatywny wpływ M1+ w momencie rozpoznania. Niemniej jednak kilku autorów zauważyło, że możliwe są korzystne wyniki dla podgrupy leczonych pacjentów M+ . W naszej analizie, pacjenci początkowo prezentowani z chorobą M+ wykazywali upośledzone przeżycie całkowite.

Recurrent Pineoblastomas

Dwaj pacjenci leczeni z powodu nawrotu guza po początkowym leczeniu brachyterapią śródmiąższową zmarli, mimo że podawana dawka promieniowania była podobna do dawki przepisanej w pierwotnym ustawieniu. Niektóre nowsze protokoły leczenia nawrotowego sPNET wykorzystują najpierw chirurgię i chemioterapię w celu zminimalizowania choroby resztkowej, a następnie wysokodawkowaną chemioterapię i ratowanie autologicznymi komórkami macierzystymi jako możliwe leczenie ratunkowe. Jednakże, jak dotąd wyniki przeżycia pacjentów z nawrotowym PB pozostają złe, mimo że wyleczenie wydaje się być możliwe (pacjenci 9 i 10). Należy zauważyć, że wcześniejsze leczenie brachyterapią śródmiąższową nie wyeliminowało możliwości późniejszego napromieniania wiązką zewnętrzną w tych przypadkach nawrotu nowotworu.

Z powodu rzadkiego występowania PPT, większość opublikowanych serii analizowała retrospektywnie długie okresy czasu. Z tego powodu nieuniknione są różnice w postępowaniu, diagnostyce i metodach leczenia, a porównanie danych z długiego okresu czasu jest trudne. PPT nie są jednorodną histologicznie jednostką nowotworową. Zgodnie z klasyfikacją WHO z 2007 r. dzieli się je na 3 grupy: Pineocytomas, PPT with intermediate differentiation i pineoblastomas . Wiele starszych serii publikacji wyodrębnia PPT nawet tylko w dwóch podtypach histologicznych, PC i PB. Nie udokumentowano PPT pośrednio zróżnicowanych, zaliczanych do II-III stopnia według nowego systemu klasyfikacji WHO. Ze względu na dużą zmienność patologiczną PPT trudno jest wyciągnąć ogólne wnioski na temat ich zachowania. Kontrola miejscowa, zdolność do rozsiewu drogą płynu mózgowo-rdzeniowego i przeżycie całkowite różnią się znacznie wśród heterogennej zbiorowości PPTIDs.

Pośród PPT, pineocytoma są uważane za najwolniej rosnące z najbardziej korzystnymi ogólnymi wskaźnikami przeżycia 5-letniego. Histologicznie reprezentują one I stopień WHO. U chorych leczonych chirurgicznie i/lub radiochirurgicznie odnotowano 5-letnie przeżycie całkowite sięgające 90%. Publikacje na temat zastosowania wyłącznie miejscowej frakcjonowanej radioterapii w leczeniu pineocytoma są rzadkie. Istnieje kilka retrospektywnych badań analizujących długoterminowe wyniki pacjentów leczonych radiochirurgią. Badania te dowodzą, że radiochirurgia stanowi porównywalnie bezpieczną i bardzo skuteczną metodę leczenia PPT, zarówno jako narzędzie w wielodyscyplinarnym podejściu do leczenia, jak i jako pojedynczy środek w wybranych przypadkach. Wielkość guza zmniejsza się nawet o 70%, a opisywano nawet całkowite ustąpienie zmian, jak również doskonałe wskaźniki miejscowej kontroli guza sięgające 100% w przypadku małych guzów. W starszej analizie obejmującej tylko pięciu pacjentów, Vaquero i wsp. wykazali, że promieniowanie pooperacyjne po usunięciu chirurgicznym może być pominięte, nawet w przypadku miejscowej inwazji w PPT z różnicowaniem neuronalnym. Szczególnie w starszych badaniach pineocytomy niekiedy nie zachowywały się jednak tak łagodnie, jak oczekiwano, zwłaszcza u młodszych pacjentów. Również wśród naszych czterech pacjentów z pineocytoma u jednego z nich wystąpił wysiew do rdzenia kręgowego, co sugeruje bardziej agresywną odmianę guza. Uzyskanie maksymalnej ilości próbki tkanki jest zatem kluczowe w przypadku podejrzenia pineocytoma, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo błędnej diagnozy histologicznej jako możliwej przyczyny tego agresywnego zachowania. Kurisaka i wsp. wykazali, że dodatkowa radioterapia poprawia 5-letnie przeżycie miejscowe w PPTI z 83% do 43%, prawdopodobnie dlatego, że w danych przechowywanych przez All Japan Brain Tumor Registry jako PPT mogły być uwzględnione agresywne PPTIDS. Zaleca się jednak ścisłą obserwację, w tym MRI osi nerwowej, u wszystkich pacjentów z PPT w celu wczesnego wykrycia nawrotu, ponieważ możliwe jest skuteczne leczenie ratujące.

Pineoblastoma są klasyfikowane jako PNET. Głównymi wskaźnikami rokowania w przypadku PB wydają się być rozpoznanie histopatologiczne i stopień zaawansowania nerwiaka. Podobnie jak inne PNET mają one tendencję do szerokich przerzutów drogą płynu mózgowo-rdzeniowego. Opisano nawet występowanie przerzutów pozanerwowych u chorych na PB. Ponieważ PNET często nawracają miejscowo, konieczne jest również ustalenie dokładnych kryteriów planowania miejscowej RT. W naszej kohorcie u 2 pacjentów z pierwotnym pineoblastoma i u obu pacjentów z nawrotem pineoblastoma doszło do niepowodzenia miejscowego. Do chwili obecnej nie ma ogólnie przyjętego podejścia terapeutycznego w pierwotnym leczeniu pineoblastoma. Eskalacja dawki w obrębie guza szyszynki (np. poprzez boost terapii cząsteczkowej, precyzyjną fotonową RT lub radiochirurgię) jest obecnie jedną ze strategii leczenia badanych w badaniach klinicznych. Doskonałe wskaźniki kontroli miejscowej u chorych, którzy otrzymali dawki odpowiadające >50 Gy promieniowania frakcjonowanego, w porównaniu z chorymi leczonymi mniejszymi dawkami, zostały zaobserwowane przez Schilda i wsp. Jednak jego badanie obejmowało nie tylko chorych na PB, ale także chorych na PPT o pośrednim zróżnicowaniu, guzy mieszane i pineocytoma.

Chorzy w wieku ≤21 lat są zwykle włączani do protokołu HIT-2000, który stratyfikuje radioterapię w zależności od profilu ryzyka. Np. u chorych M+ zintensyfikowana chemioterapia typu sandwich jest łączona z hiperfrakcjonowaną radioterapią z dawkami miejscowymi do 40 Gy na cały mózg i oś czaszkowo-rdzeniową oraz boostami do 72 Gy miejscowo. Opublikowane dane sugerują również, że leczenie skojarzone składające się z resekcji guza, CSI i chemioterapii wielolekowej koreluje z poprawą przeżycia u dziecięcych pacjentów z pineoblastoma. W celu zmniejszenia późnych efektów popromiennych, inne grupy badają radioterapię czaszkowo-rdzeniową dostosowaną do ryzyka jako część podejścia do leczenia multimodalnego. Np. Chintagumpala podjął badanie w celu oszacowania przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) u pacjentów z nowo rozpoznanymi nadnamiotowymi PNET leczonych metodą CSI dostosowaną do ryzyka, z dodatkowym napromienianiem na pierwotne miejsce guza i następową wysokodawkową chemioterapią wspomaganą ratowaniem komórek macierzystych. 7 z 16 włączonych do badania pacjentów miało PNET szyszynki, 5 z nich z chorobą wysokiego ryzyka zdefiniowaną jako choroba przerzutowa w mózgu lub kręgosłupie, lub obecność choroby resztkowej >1,5 cm2. Pacjenci otrzymali CSI dostosowane do ryzyka z dawką 23,4 Gy w przypadku pacjentów M0 (“pacjenci średniego ryzyka”) i 36-39,6 Gy w przypadku pacjentów wysokiego ryzyka. Ogółem 5-letni EFS dla wszystkich 7 chorych na pineoblastoma wyniósł 54%, a przeżycie całkowite 67%. Autorzy wnioskują, że dawki na oś czaszkowo-rdzeniową mogą być zmniejszone w podgrupie chorych bez pogorszenia przeżycia wolnego od zdarzeń .