Lewis pracował kiedyś jako telemarketer sprzedający alarmy samochodowe, pracy, której nie znosił. Jego pierwszym występem telewizyjnym była rola rozwydrzonego studenta we wczesnym odcinku angielskiego serialu dramatycznego A Touch Of Frost (1993) . Pojawił się w Robinsonie Crusoe (1997) jako Patrick Conner. Wystąpił w produkcji Hamleta Jonathana Kenta, grając Laertesa. Produkcja ta została obejrzana przez Stevena Spielberga, który później obsadził Lewisa w roli Richarda Wintersa w Band of Brothers, pierwszej roli z kilku, które wymagały od niego wiarygodnego amerykańskiego akcentu.
Wystąpił w serialu Serca i kości z 2000 roku jako miłosne zainteresowanie Dervli Kirwan.
Później Lewis sportretował Soamesa Forsyte’a w serialu ITV The Forsyte Saga, który przyniósł mu pozytywne recenzje. Powrócił do USA, aby wystąpić w Dreamcatcher, filmie Lawrence’a Kasdana o człowieku, który zostaje opętany przez złego kosmitę. Bohater jest Amerykaninem, ale gdy zostaje opętany, przyjmuje brytyjski akcent. Po tej roli zagrał w Keane, jako Manhattańczyk o słabej kondycji psychicznej, który poszukuje swojej zaginionej córki. Pomimo słabego box-office’u filmu, występ Lewisa w tej roli został bardzo dobrze zrecenzowany.
Zagrał Jeffrey’a Archera w telewizyjnym specialu Jeffrey Archer: The Truth. Od 2004 roku wystąpił w kilku filmach, a także w 2005 roku w telewizyjnej adaptacji BBC komedii Szekspira Wiele hałasu o nic, jako część sezonu ShakespeaRe-Told. Lewis wcielił się w rolę Yassena Gregorovicha w filmie Stormbreaker. W 2006 roku wystąpił w dramacie BBC Friends and Crocodiles Stephena Poliakoffa. Kilkakrotnie pojawił się w programie BBC Have I Got News for You jako gościnny gospodarz; 10 listopada 2006 roku, 1 maja 2009 roku, 18 listopada 2010 roku, 27 kwietnia 9 listopada 2012 roku i 31 października 2014 roku.
W 2008 roku Lewis wystąpił jako główny bohater Charlie Crews w amerykańskim serialu telewizyjnym Life na NBC. Pokaz miał premierę w USA 26 września 2007 roku i został dotknięty przez strajk 2007-08 Writers Guild of America. Tylko połowa z pierwszego sezonu została wyprodukowana. Niezależnie od tego, serial zdobył nagrodę AFI 2008 dla najlepszego serialu telewizyjnego. Chociaż program otrzymał uznanie krytyków, kiedy powrócił w następnym sezonie telewizyjnym, został przesunięty z nocy na noc, a ostatecznie anulowany przez NBC, aby wyczyścić swój slot czasowy dla mniej kosztownego programu nocnego, The Jay Leno Show.
Lewis pojawił się, w następnym roku, w głównej roli w The Baker, filmie wyreżyserowanym przez jego brata, Garetha. Damian zagrał drugoplanową rolę Rizza w filmie The Escapist, który również pomógł wyprodukować. Stanął na czele obsady komedii Moliera Mizantrop w wersji Martina Crimpa, która została wystawiona w grudniu 2009 roku w Comedy Theatre w Londynie. Innymi członkami obsady byli Tara Fitzgerald, Keira Knightley i Dominic Rowan.
Od 2010 roku Lewis grał premiera torysów Simona Laity’ego w dwóch sezonach Number 10 w BBC Radio 4.
Zagrał Garetha, ojca 11-letniego fana Liverpool F.C., w filmie Will z 2011 roku.
Od 2011 do 2013 roku Lewis miał główną rolę sierżanta sztabowego Nicholasa Brody’ego w serialu Showtime Homeland. W 2013 roku był narratorem poezji dla The Love Book App, “interaktywnej antologii literatury miłosnej opracowanej przez Allie Byrne Esiri”.
Od 2016 roku występuje jako miliarder Bobby Axelrod w serialu Showtime Billions.
Lewis został mianowany Oficerem Orderu Imperium Brytyjskiego (OBE) w 2014 Birthday Honours za usługi dla dramatu.
W wywiadzie z Jamesem Cordenem w telewizji CBS w lutym, 2021 roku, książę Harry żartobliwie zasugerował, że Lewis został obsadzony, aby zagrać go w jakichkolwiek przyszłych odcinkach “The Crown” Netflixa.”
.