Co roku 1,7 miliona ludzi w USA doznaje urazowego uszkodzenia mózgu (TBI), a prawie 1,1% Amerykanów żyje z niepełnosprawnością związaną z TBI.1 Zaburzenia psychiczne często komplikują przebieg powrotu do zdrowia po TBI i występują z częstością przekraczającą częstość w populacji ogólnej. Poważna depresja jest najczęstszym zaburzeniem psychiatrycznym po TBI, występującym u około 29,4% pacjentów w pierwszym roku po urazie.2 Depresja związana z TBI przyczynia się do zwiększenia ryzyka samobójstwa, zaburzeń funkcji wykonawczych, gorszej reintegracji społecznej i wyników zawodowych oraz obniżenia jakości życia.3

Przewlekły i nawracający przebieg depresji związanej z TBI stanowi wyzwanie dla postępowania z chorymi. Dwie trzecie pacjentów z depresją w 1 roku po urazie pozostaje w takiej sytuacji w drugim roku, a ryzyko depresji pozostaje podwyższone przez 20 do 30 lat po urazie.3 W niewielkim badaniu (N = 21) skuteczności citalopramu w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z remisją depresji związanej z TBI, u ponad połowy badanych doszło do nawrotu choroby po upływie średnio 6 miesięcy.4 Duże rozpowszechnienie, przewlekłość i potencjalnie nieodwracalne konsekwencje depresji po TBI podkreślają znaczenie opracowania interwencji ukierunkowanych na to zaburzenie.

Wcześniejsze prace w dziedzinie depresji związanej z TBI koncentrowały się na strategiach leczenia. Sprzeczne wyniki uzyskano w randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) badających skuteczność farmakoterapii w leczeniu depresji związanej z TBI. Wyniki podwójnie ślepej próby RCT z udziałem pacjentów z depresją związaną z TBI, którym podawano sertralinę w dawce od 25 mg do 200 mg, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy w nasileniu objawów depresji w porównaniu z placebo po 12 tygodniach leczenia.5 Badania RCT dotyczące niefarmakologicznych metod leczenia również przyniosły niespójne wyniki dotyczące ich skuteczności w leczeniu depresji związanej z TBI.6

Ogólnie rzecz biorąc, strategie prewencyjne są skuteczniejsze niż interwencje lecznicze w celu zmniejszenia obciążenia chorobą. Nasza grupa opublikowała wstępne dowody potwierdzające skuteczność sertraliny w zapobieganiu depresji związanej z TBI, ale strategie prewencyjne dotyczące depresji związanej z TBI pozostają słabo rozwinięte.7

Definicja prewencji

Klinicy mogą być najbardziej zaznajomieni z koncepcjami prewencji pierwotnej, wtórnej i trzeciorzędowej. Profilaktyka pierwotna dotyczy interwencji chroniących przed chorobą przed jej wystąpieniem, natomiast profilaktyka wtórna odnosi się do wczesnych interwencji mających na celu zapobieganie postępowi choroby. Prewencja trzeciorzędowa koncentruje się na strategiach zmniejszających zachorowalność po wystąpieniu choroby.

Z powodu trudności w zastosowaniu tego schematu do prewencji zaburzeń psychicznych komisja Institute of Medicine Committee on the Prevention of Mental Disorders w 1994 roku zaleciła nowy schemat klasyfikacji obejmujący uniwersalne, selektywne i wskazane strategie prewencyjne. W przypadku depresji związanej z TBI schemat ten kładzie nacisk na zapobieganie epizodowi depresyjnemu przed jego rozpoczęciem.

Prewencja uniwersalna odnosi się do strategii skierowanych do całej populacji; w przypadku depresji związanej z TBI jednym z przykładów może być egzekwowanie przepisów przeciwko prowadzeniu pojazdów pod wpływem alkoholu w celu zmniejszenia częstości występowania TBI i związanej z tym depresji. Selektywne interwencje są skierowane do grup wysokiego ryzyka. Ponieważ chorzy z TBI są w grupie ryzyka wystąpienia depresji, zastosowanie interwencji u wszystkich chorych z TBI mieści się w tej kategorii. Wreszcie, profilaktyka wskazana dotyczy pacjentów z wczesnymi objawami zaburzeń, takich jak chorzy z TBI, u których występują wczesne objawy zaburzeń nastroju.

Wybiórcze interwencje farmakologiczne okazały się skuteczne w zapobieganiu depresji u pacjentów z innymi schorzeniami, u których częstość występowania zaburzeń nastroju jest wysoka. SSRI wykazały skuteczność w zapobieganiu depresji po ostrym udarze mózgu oraz u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem.7,8

Metaanaliza 32 randomizowanych badań kontrolowanych obejmujących 6214 uczestników w różnych przedziałach wiekowych i z różnymi chorobami współistniejącymi wykazała 21% zmniejszenie częstości występowania dużej depresji u uczestników poddanych terapii zapobiegawczej w porównaniu z grupą kontrolną.9. Niestety, strategie prewencyjne dotyczące TBI pozostają w tyle w porównaniu z innymi schorzeniami.

Prewencja depresji związanej z TBI

Niewielu badaczy zbadało skuteczność interwencji prewencyjnych w odniesieniu do depresji związanej z TBI jako pierwotnego wyniku. Biorąc pod uwagę tolerancję sertraliny u pacjentów z depresją związaną z TBI, nasza grupa przeprowadziła badanie RCT z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, badające skuteczność leku w selektywnej prewencji depresji związanej z TBI.7

Unikalną cechą naszego badania było przeprowadzenie częściowo ustrukturalizowanego wywiadu w celu aktywnego wykluczenia uczestników z aktualnymi zaburzeniami depresyjnymi, lękowymi lub psychotycznymi w momencie włączania do badania. Ponadto, od uczestników z historią zaburzeń nastroju wymagano, aby byli w remisji przez co najmniej rok. Dodatkowe kryteria wykluczenia obejmowały stosowanie leków przeciwdepresyjnych w ciągu 6 miesięcy przed urazem; historyczne niepowodzenie odpowiedniej próby sertraliny; lub historia działań niepożądanych sertraliny, która wymagała jej przerwania.

Uczestnicy byli randomizowani za pomocą schematu randomizacji permutowanych bloków do sertraliny, miareczkowanej przez 10 dni do 100 mg dziennie, lub do placebo przez 24 tygodnie. Uczestnicy byli oceniani osobiście na początku, 2 tygodnie, 4 tygodnie, a następnie co 4 tygodnie. Półstrukturalny wywiad przeprowadzono przez telefon w 6-, 10-, 14-, 18- i 22-tygodniowym okresie. Jeśli uczestnik zgłosił objaw zakotwiczenia dla zaburzeń depresyjnych w ciągu ostatnich 2 tygodni, był oceniany osobiście za pomocą tego samego wywiadu częściowo ustrukturyzowanego. Uczestnicy, u których doświadczeni psychiatrzy stwierdzili zaburzenia nastroju, zostali wycofani z badania i skierowani do rutynowej opieki psychiatrycznej.

Końcowa randomizowana próba składała się z 94 uczestników, z których około dwie trzecie miało łagodnie powikłany lub umiarkowany TBI. Najczęstszymi mechanizmami TBI w naszej próbie były upadki (48%) i wypadki samochodowe (38%). Uczestnicy w grupach sertraliny (n = 48) i placebo (n = 46) byli podobni pod względem danych demograficznych, ciężkości urazu, mechanizmów urazu, funkcjonowania poznawczego, niepełnosprawności, narażenia na interwencje rehabilitacyjne oraz pomiarów lęku, apatii i objawów PTSD.

W trakcie trwania badania zaburzenia depresyjne rozwinęły się u 3 uczestników (6,3%) w grupie sertraliny w porównaniu z 10 uczestnikami (21,7%) (rycina). Analiza typu intent-to-treat wykazała, że ryzyko rozwoju depresji u uczestników otrzymujących placebo było około 4 razy większe niż u uczestników otrzymujących sertralinę (HR = 3,6, 95% CI, 1,1-16,2), test współczynnika prawdopodobieństwa Ï2 (1) = 4,6, P = .031). Liczba potrzebna do leczenia (NNT), aby uzyskać korzyść w 24 tygodniu, wynosiła 5,9 (95% CI, 3,1-71,1). Efekt leczenia pozostał istotny po kontroli wyniku w skali Glasgow Coma, historii zaburzeń związanych z używaniem alkoholu i historii zaburzeń nastroju.

Wszystkie przypadki depresji miały cechy dużej depresji. Chociaż współistniejące objawy lękowe były powszechne, uczestnicy ci nie spełniali kryteriów dla zaburzeń lękowych. Tylko u jednego uczestnika w grupie placebo rozwinęły się myśli samobójcze. Prawdopodobieństwo wystąpienia suchości w ustach (iloraz szans, 7,2; 90% CI, 1,9-27,6; P = .01) i biegunki (iloraz szans, 2,3; 90% CI, 1,0-5,5; P = .10) było większe u uczestników otrzymujących sertralinę, ale ogólnie sertralina była dobrze tolerowana.

W analizie podgrupy uczestników bez zidentyfikowanych zaburzeń nastroju (n = 67), sertralina nie miała znaczącego wpływu na uwagę, pamięć roboczą, pamięć epizodyczną, kontrolę wykonawczą, hamowanie lub szybkość przetwarzania w porównaniu z placebo. Co ciekawe, chociaż uważa się, że SSRI nasilają apatię, grupa sertraliny wykazała zmniejszenie objawów apatii mierzonych za pomocą Skali Oceny Apatii w porównaniu z grupą placebo, która wykazała wzrost wyników apatii (F = 4,73; P = .033).

Według naszej wiedzy w jedynym innym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo RCT dotyczącym interwencji farmakologicznej w zapobieganiu depresji związanej z TBI badano wpływ sertraliny w próbie pacjentów z przeważnie ciężkim TBI.10 W tym badaniu uczestnicy byli randomizowani do podawania sertraliny w dawce 50 mg (n = 49) lub placebo (n = 50) przez 3 miesiące i byli oceniani pod kątem depresji w 3, 6 i 12 miesiącu po włączeniu do badania. Zgodnie z analizą intent-to-treat, skumulowana częstość występowania depresji (określona przez 6 punktów w 6-itemowej wersji Skali Depresji Hamiltona) w 3-miesięcznej obserwacji była niższa w przypadku stosowania sertraliny w porównaniu z placebo (Ï2 5,16, P = .024). Jednak różnica ta nie była już istotna w 12-miesięcznej obserwacji (Ï2 3,69; P = .055).

Te rozbieżne wyniki mogą być wyjaśnione przez kilka różnic metodologicznych. Na przykład, dawka i czas trwania sertraliny w tej ostatniej próbie mogły być niewystarczające. Jest również prawdopodobne, że efekt prewencyjny sertraliny występuje tylko podczas przyjmowania leku przeciwdepresyjnego. Zgodny z naszymi wynikami był jednak brak istotnej poprawy w pomiarach koncentracji, szybkości przetwarzania, pamięci lub funkcji wykonawczych w grupie sertraliny w porównaniu z placebo po 3 miesiącach.11

Brak jest prospektywnych, kontrolowanych badań interwencji niefarmakologicznych.12 W jednym z badań Bombardiera i współpracowników,13 7 rozmów telefonicznych z menedżerem ds. badań, który zajmował się skoncentrowanymi na kliencie, bieżącymi problemami po wypisie z rehabilitacji szpitalnej, znacząco zmniejszyło objawy depresji po 12 miesiącach w porównaniu z grupą kontrolną. Jednak 29% badanych miało depresję na początku badania.13

Scheenen i współpracownicy14 porównali 5-sesyjną interwencję terapii poznawczo-behawioralnej z kontrolą telefoniczną u 84 pacjentów z łagodnym TBI i co najmniej 3 dolegliwościami po wstrząsie. Interwencja nie miała statystycznie istotnego wpływu na główny wynik, jakim był powrót do pracy, ani na nasilenie objawów depresji i lęku po 6 lub 12 miesiącach. Dalsze badania nad interwencjami niefarmakologicznymi są uzasadnione.

Potencjalne bariery dla prewencji

Sukces interwencji prewencyjnej zależy od łatwości jej podawania i akceptowalności przez pacjentów i klinicystów. Akceptowalność interwencji farmakologicznych może być utrudniona przez obawy związane z działaniami niepożądanymi. Wyniki naszego badania z sertraliną wykazały umiarkowanie zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia suchości w jamie ustnej i biegunki w porównaniu z placebo.7 Jednakże, zgodnie z naszą wiedzą, poważniejsze działania niepożądane SSRI nie zostały zgłoszone w badaniach dotyczących leczenia i profilaktyki u pacjentów z TBI, w tym hiponatremia, krwawienia z przewodu pokarmowego, upadki, złamania, hipomania lub mania. Ryzyko związane ze stosowaniem SSRIs należy nadal rozpatrywać indywidualnie.

Nie jest jasne, w jaki sposób współistniejące powikłania psychiatryczne, neurologiczne i inne medyczne mogą wpływać na bezpieczeństwo, tolerancję i ogólny wpływ strategii mających na celu zapobieganie depresji u pacjentów z TBI. W naszym badaniu z sertraliną 16% potencjalnych uczestników nie kwalifikowało się z powodu demencji, choroby naczyniowo-mózgowej lub poważnej powikłanej choroby medycznej. Kolejnych 27% kandydatów wykluczono z powodu niedawnej historii uzależnienia od alkoholu lub narkotyków, mimo że alkohol i substancje przedchorobowe są ważnymi czynnikami ryzyka TBI i depresji związanej z TBI.7 Skuteczność interwencji prewencyjnych w tych i innych szczególnych populacjach chorych po TBI pozostaje nieznana.

Występowanie przedchorobowych zaburzeń nastroju i ekspozycja na leki przeciwdepresyjne mogą również zacierać różnicę między prewencją a leczeniem. W naszym badaniu 16% pacjentów, u których przeprowadzono badania przesiewowe, zostało wykluczonych z powodu aktualnych zaburzeń nastroju lub lękowych albo stosowania leków przeciwdepresyjnych w ciągu 6 miesięcy przed urazem. Jednak 22% naszych randomizowanych pacjentów miało w odległym wywiadzie pojedynczy epizod depresji i oni również odnieśli korzyść z zastosowania sertraliny. Ponieważ istniejące wcześniej zaburzenia nastroju i lękowe są czynnikami ryzyka rozwoju depresji związanej z TBI, przyszłe badania muszą dotyczyć wpływu interwencji profilaktycznych na przebieg przewlekłych zaburzeń nastroju.

Wreszcie, część pacjentów może odmówić dodania kolejnego leku do już uciążliwego schematu. W naszym badaniu dotyczącym sertraliny 36% kwalifikujących się osób odmówiło udziału, ponieważ nie chciało dodawać kolejnego leku lub uważało, że depresja nie wystąpi.7 Potencjalne działania niepożądane i uciążliwe schematy przyjmowania leków podkreślają potrzebę bardziej skutecznych, niefarmakologicznych interwencji, chociaż wymagają one dostępności przeszkolonego personelu.

Wnioski

Czy można zapobiegać depresji po TBI? Nasze badania nad sertraliną w zapobieganiu depresji związanej z TBI sugerują, że można. Jednak nasze wyniki muszą być powtórzone w większych, bardziej reprezentatywnych próbach pacjentów z TBI, aby zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność tego lub innych SSRI. Bardzo potrzebne jest opracowanie możliwych do zastosowania interwencji niefarmakologicznych. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić wdrożenie jakiejkolwiek farmakologicznej lub niefarmakologicznej interwencji w celu zapobiegania depresji związanej z TBI, a bezpieczeństwo profilaktycznej terapii SSRI u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka musi być rozpatrywane indywidualnie.

Ujawnienia:

Dr Jones jest adiunktem, a dr Jorge jest profesorem i p.o. dyrektora, Beth K. i Stuart C. Yudofsky Division of Neuropsychiatry, Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów dotyczącego przedmiotu tego artykułu.

1. Faul M, Coronado V. Epidemiologia urazowego uszkodzenia mózgu. Handb Clin Neurol. 2015;127:3-13.

2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. Epidemiologia i historia naturalna zaburzeń psychiatrycznych po TBI. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2018;30:262-270.

3. Jorge RE, Arciniegas DB. Zaburzenia nastroju po TBI. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.

4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. A randomized controlled trial of antidepressant continuation for major depression following traumatic brain injury. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.

5. Fann JR, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertraline for major depression during the year following traumatic brain injury: a randomized controlled trial. J Head Trauma Rehab. 2017;32:332-342.

6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Non-pharmacological interventions for depression in adults and children with traumatic brain injury. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.

7. Jorge RE, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertraline for preventing mood disorders following traumatic brain injury: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2016;73:1041-1047.

8. Udina M, Hidalgo D, Navines R, et al. Prophylactic antidepressant treatment of interferon-induced depression in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2014;75:e1113-1121.

9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Preventing the onset of major depressive disorder: a meta-analytic review of psychological interventions. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.

10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. Impact of early administration of sertraline on depressive symptoms in the first year after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.

11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. Impact of early administration of sertraline on cognitive and behavioral recovery in the first year after moderate to severe traumatic brain injury. J Head Trauma Rehab. 2010;25:357-361.

12. Jones M, Acion L, Jorge RE. What are the complications and emerging strategies for preventing depression following traumatic brain injury? Expert Rev Neurother. 2017;17:631-640.

13. Bombardier CH, Bell KR, Temkin NR, et al. The efficacy of a scheduled telephone intervention for ameliorating depressive symptoms during the first year after traumatic brain injury. J Head Trauma Rehab. 2009;24:230-238.

14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Cognitive behavioral intervention compared to telephone counseling early after mild traumatic brain injury: a randomized trial. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.