Management of allergy to heparins in postoperative care: Alergia podskórna i tolerancja dożylna
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Department of Dermatology, Venerology and Allergology, University of Würzburg, Germany. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Head of Department of Dermatology, University of Wuerzburg. [email protected]
3. Department of Dermatology, Venerology and Allergology, University of Würzburg, Germany. [email protected]

Abstract

Itching erythematous or eczematous plaques around injection sites are quite frequent side effects of heparin treatment and are clinical symptoms of a delayed-type hypersensitivity to heparins. W większości przypadków zmiana terapii podskórnej z heparyny niefrakcjonowanej na heparynę drobnocząsteczkową lub leczenie heparynoidami nie przynosi poprawy, ze względu na dużą reaktywność krzyżową. Co ciekawe, wykazano, że pacjenci z nadwrażliwością typu opóźnionego na heparyny podawane podskórnie tolerują dożylne podanie heparyny w kontrolowanych testach prowokacyjnych. Pacjent ze znaną nadwrażliwością typu opóźnionego na heparyny otrzymał podskórnie heparynoid, danaparoid, w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej po operacji ortopedycznej. Po kilku pierwszych wstrzyknięciach pojawiły się blaszki wypryskowe; podawanie antykoagulantu było kontynuowane i stopniowo doprowadziło do uogólnionego wyprysku, mimo leczenia miejscowymi i doustnymi glikokortykoidami. Chora wymagała jednak dalszej antykoagulacji. Po zaprzestaniu wstrzyknięć podskórnych i przejściu na heparynę dożylną nastąpiła szybka poprawa i ustąpienie zmian skórnych. Dlatego w przypadkach nadwrażliwości typu opóźnionego na heparyny podawane podskórnie uzasadnione może być przejście z podawania heparyn podskórnych na dożylne.

Wprowadzenie

Immobilizacja po operacjach stawów i kości wymaga profilaktyki zakrzepicy około- i pooperacyjnej. W większości przypadków do antykoagulacji stosuje się podskórnie heparyny niefrakcjonowane lub drobnocząsteczkowe. Dość częstym objawem ubocznym leczenia heparyną są swędzące, rumieniowe lub wypryskowe blaszki wokół miejsc iniekcji, które są klinicznymi objawami nadwrażliwości typu opóźnionego na heparyny. Zwykle okres utajenia rozwoju charakterystycznych zmian podczas trwającej terapii wynosi 7 do 10 dni; w przypadku wcześniejszego uczulenia i ponownej ekspozycji zmiany skórne pojawiają się w ciągu 1 do 3 dni. Spektrum zmian skórnych rozciąga się od łagodnego rumienia z niewielkim naciekiem do typowych blaszek wypryskowych z pęcherzykami na naciekowo-rumieniowym tle. Rzadziej, w przypadkach kontynuacji wstrzyknięć podskórnych pomimo reakcji miejscowej, można zaobserwować uogólniony wyprysk lub rumień z uwypukleniem wokół miejsc wstrzyknięć. Badania alergiczne pacjentów w tych badaniach z panelem różnych preparatów heparyny ujawniły rozległą reaktywność krzyżową między heparynami, która wykluczyła przyczynową rolę środków konserwujących dodawanych czasami do roztworu heparyny, takich jak metabisiarczyn sodu, alkohol benzylowyły lub chlorokrezol.

W większości przypadków zmiana terapii podskórnej z heparyny niefrakcjonowanej na heparynę drobnocząsteczkową lub leczenie heparynoidami nie przynosi poprawy, ze względu na rozległą reaktywność krzyżową. Teoretycznie, heparyna podana dożylnie u osób uczulonych (tj. u pacjentów z nadwrażliwością typu opóźnionego na heparyny podskórne) może docierać do skóry drogą krążenia i wywoływać hematogenny uogólniony wyprysk. Jednak wcześniejsze doniesienia i nasze wcześniejsze badania wskazują, że pacjenci z nadwrażliwością typu opóźnionego mogą tolerować dożylne podanie heparyny w kontrolowanych testach prowokacyjnych w późniejszym czasie.

Synopsis kliniczny

Po śródszpikowej stabilizacji gwoździem ryglującym długiego spiralnego złamania kości ramiennej obejmującego głowę kości ramiennej, 69-letniej otyłej kobiecie (wskaźnik masy ciała = 45) z nadwrażliwością typu opóźnionego na heparyny w wywiadzie podawano podskórnie heparynoid danaparoid (Orgaran™, zawiera substancję konserwującą metabisiarczyn sodu) dwa razy na dobę w celu profilaktyki zakrzepicy żył głębokich. Rok wcześniej wystąpił u niej miejscowy rumień i świąd po podskórnych wstrzyknięciach odpowiednio enoksaparyny (Clexane™, nie zawiera konserwantu) i dalteparyny (Fragmin™, nie zawiera konserwantu). Tym razem, zaledwie jeden dzień po pierwszym wstrzyknięciu danaparoidu, wokół miejsc wstrzyknięć pojawił się naciekowy rumień z grudkami i pęcherzykami, zgodny z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. Pacjentka wymagała dalszej antykoagulacji, a wstrzyknięcia podskórne były kontynuowane, początkowo w podbrzusze, a następnie w nieobjęte zmianami chorobowymi miejsca w górnej części ud. W ciągu następnych dni rozwinęła się uogólniona wysypka wypryskowa, której nie można było opanować ani miejscowymi, ani doustnymi glikokortykoidami.

W 6. dobie pooperacyjnej pacjentka została przeniesiona z oddziału chirurgii ortopedycznej na oddział dermatologii. Stwierdzono u niej uogólniony wyprysk na tułowiu i kończynach bliższych (ryc. 1a, 1b, 1c). Badanie kliniczne w tym punkcie czasowym ujawniło miejsca wstrzyknięć na górnej części ud, gdzie blaszki wypryskowe miały jeszcze konfigurację okrągłą (ryc. 1d).

Histopatologia wykazała spongiozę naskórka z towarzyszącym powierzchownym okołonaczyniowym naciekiem limfocytarnym (ryc. 2a, 2b).

Rysunek 1a	Rysunek 1b

.

Rysunek 1c	Rysunek 1d

Rysunek 1. 1a: Uogólniony wyprysk 6 dni po rozpoczęciu terapii przeciwzakrzepowej z podskórnymi wstrzyknięciami danaparoidu dwa razy dziennie. 1b: Obszary międzygoleniowe wykazują uwypuklenie wypryskowego zapalenia skóry, np. zbliżenie okolicy podramiennej. 1c: Przez pierwsze 3 dni podawano zastrzyki Danaparoidu w podbrzusze. W 6. dniu z powodu zbiegania się i rozprzestrzeniania zmian wypryskowych na podbrzuszu nie można już było zidentyfikować początkowych pojedynczych blaszek wokół miejsc wstrzyknięć. 1d: Począwszy od dnia 4, danaparoid wstrzykiwano w górną część uda. Tutaj nadal można wyróżnić jedno miejsce wstrzyknięcia, pomimo zbiegania się i rozprzestrzeniania wyprysku.

Rycina 2a	Rycina 2b
Rycina 2a & 2b. W badaniu histopatologicznym limfocyty skórne naciekają naskórek gąbczasty, dając początek wypryskowemu wyglądowi klinicznemu.

Biorąc pod uwagę zarówno obraz kliniczny, jak i wcześniejszy wywiad alergologiczny pacjenta, ustalono rozpoznanie nadwrażliwości typu opóźnionego na podskórne heparyny i heparynoidy. Biorąc pod uwagę nasze wcześniejsze doświadczenia z pacjentami z dożylną tolerancją na heparyny, zdecydowaliśmy o zaprzestaniu podskórnych iniekcji heparynoidów i podawaniu heparyny niefrakcjonowanej (Liquemin™) dożylnie (15 000 j.m./24 h) bez wcześniejszych testów alergicznych. Podczas dożylnego leczenia heparyną i jednoczesnego stosowania miejscowego glikokortykoidu wyprysk ustąpił w ciągu jednego tygodnia.

Dyskusja

Allergy to subcutaneously injected heparins is a common problem in the postoperative care of orthopedic patients who require anticoagulation due to immobilization. Początkowo poszukiwano alternatywnych heparynoidów ze względu na powikłanie, jakim jest małopłytkowość indukowana przeciwciałami heparyny. Chociaż danaparoid ma bardzo niską reaktywność krzyżową z heparyną w zakresie wiązania przez przeciwciała indukowane heparyną, reagował krzyżowo z heparyną w wytwarzaniu nadwrażliwości typu opóźnionego. Nadwrażliwość typu opóźnionego na heparyny jest zwykle wywoływana przez ekspozycję skóry w wyniku wstrzyknięć podskórnych. Płeć żeńska i otyłość są czynnikami ryzyka rozwoju nadwrażliwości typu opóźnionego na heparyny, co wskazuje na wpływy hormonalne i metaboliczne. Dożylne podanie heparyny u osób uczulonych może teoretycznie spowodować wystąpienie uogólnionego wyprysku. Co ciekawe, pacjenci dotknięci tą chorobą rozwijają objawy alergiczne tylko na heparyny i heparynoidy podawane podskórnie, ale tolerują podawanie dożylne. Jednym z wyjaśnień tego zjawiska może być niespecyficzne wiązanie się heparyn z białkami i innymi makrocząsteczkami po wstrzyknięciu podskórnym. W tym kontekście, różnice w prezentacji i przetwarzaniu antygenów heparyny prawdopodobnie zależą od sposobu podania. Jednak determinanty antygenowe cząsteczki heparyny nie zostały jeszcze wyjaśnione. Zawsze należy pamiętać o najważniejszym warunku w diagnostyce różnicowej blaszek rumieniowych i wypryskowych po podskórnym leczeniu heparyną: martwica skóry wywołana heparyną może początkowo przypominać nadwrażliwość typu opóźnionego na heparynę.

Z uwagi na pooperacyjne unieruchomienie i dodatkowe czynniki ryzyka, w tym otyłość, profilaktyka zakrzepicy żył głębokich była bezwzględnie wymagana u naszego pacjenta. Aby określić najlepszy schemat leczenia w tych okolicznościach, jest kilka punktów , które muszą być rozważone. Po pierwsze, istnieje wysoki stopień reaktywności krzyżowej pomiędzy wszystkimi heparynami niefrakcjonowanymi i drobnocząsteczkowymi. Dlatego też nie jest wskazane proste przestawienie się na inny podskórny preparat heparyny. Uogólnione wypryskowe zapalenie skóry jest oznaką wysokiego stopnia uczulenia na heparyny i heparynoidy, tj. na anionowe polisacharydy. Pentosanpolisulfat (półsyntetyczny heparynoid) i syntetyczny pentasacharyd, fondaparynuks, są również anionowymi polisacharydami i dlatego prawdopodobna jest reaktywność krzyżowa. Rekombinowane hirudyny (lepirudyna, desirudyna, biwalirudyna) i inne bezpośrednie inhibitory trombiny, takie jak argatroban, stanowią potencjalną alternatywę dla dożylnej antykoagulacji heparynami. Jednak stosowanie tych alternatywnych związków może stanowić wyzwanie, ponieważ nie ma dostępnych odtrutek w przypadku przedawkowania i mogą wystąpić powikłania krwotoczne. Ponadto, desirudyna, biwalirudyna i argatroban mają ograniczenia w stosowaniu i jest oczywiste, że pomimo zatwierdzenia nowych antykoagulantów, heparyny pozostają lekami pierwszego wyboru.

Ten opis przypadku ilustruje ważne aspekty alergii typu opóźnionego na heparyny wstrzykiwane podskórnie i przedstawia podejście do postępowania z pacjentami dotkniętymi tą chorobą w rutynowych warunkach klinicznych:

1. W przypadku nadwrażliwości typu opóźnionego na heparyny należy wziąć pod uwagę wysoki stopień reaktywności krzyżowej różnych anionowych polisacharydów, tj. heparyn i półsyntetycznych heparynoidów.

2. Alergiczne reakcje nadwrażliwości nie są reakcjami typu “wszystko albo nic”, ale mogą występować jako spektrum objawów w zależności od stopnia uczulenia. U pacjentów z raczej niskim stopniem uczulenia mogą wystąpić jedynie rumieniowe blaszki wokół miejsc wstrzyknięcia. Ciężkie uczulenie, jak w naszym przypadku, rozpoczyna się jako wyraźna miejscowa reakcja wypryskowa. Jednak kontynuacja wstrzyknięć heparyny w takich przypadkach może prowadzić do rozwoju uogólnionej erupcji.

3. Dożylne podawanie heparyny jest zwykle tolerowane przez pacjentów z nadwrażliwością typu opóźnionego na heparyny i heparynoidy wstrzykiwane podskórnie. W nagłych przypadkach dożylne stosowanie heparyny bez uprzedniej próby uczuleniowej może być konieczne i uzasadnione według aktualnych danych.

1. Klein GF, Kofler H, Wolf H, Fritsch PO. Eczema-like, erythematous, infiltrated plaques: a common side effect of subcutaneous heparin therapy. J Am Acad Dermatol. 1989 Oct;21(4 Pt 1):703-7. PubMed
.2. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA. Generalized eczema induced by nadroparin. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(1):69-70. PubMed
3. Kim KH, Lynfield Y. Enoxaparin-induced generalized exanthem. Cutis. 2003 Jul;72(1):57-60. PubMed
4. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Delayed-type hypersensitivity and cross-reactivity to heparins and danaparoid: a prospective study. Dermatol Surg. 2001 Jan;27(1):47-52. PubMed
5. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Tolerance to intravenous administration of heparin and heparinoid in a patient with delayed-type hypersensitivity to heparins and heparinoids. Contact Dermatitis. 1996 Aug;35(2):73-5. PubMed
6. Trautmann A, Brocker EB, Klein CE. Intravenous challenge with heparins in patients with delayed-type skin reactions after subcutaneous administration of the drug. Contact Dermatitis. 1998 Jul;39(1):43-4. PubMed
7. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Tolerance to intravenous heparin in patients with delayed-type hypersensitivity to heparins: a prospective study. Br J Haematol. 2005 Feb;128(3):389-92. PubMed
8. Kroon C, de Boer A, Kroon JM, Schoenmaker HC, van den Meer FJ, Cohen AF. Influence of skinfold thickness on heparin absorption. Lancet. 1991 Apr 20;337(8747):945-6. PubMed
9. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Heparin-induced skin lesions and other unusual sequelae of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome: a nested cohort study. Chest. 2005 May;127(5):1857-61. PubMed
10. Kam PC, Kaur N, Thong CL. Direct thrombin inhibitors: pharmacology and clinical relevance. Anaesthesia. 2005 Jun;60(6):565-74. PubMed
11. Hyers TM. Management of venous thromboembolism: past, present, and future. Arch Intern Med. 2003 Apr 14;163(7):759-68. PubMed