Podczas globalnego rozprzestrzeniania się koronawirusa ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2) – przyczyny COVID-19 – dowiadujemy się więcej o skutkach działania tego nowego wirusa.

W przypadku wielu patogenów układu oddechowego, w tym wirusów grypy i wirusów syncytialnych układu oddechowego, osoby starsze doświadczają najcięższych postaci choroby i najwyższych wskaźników zgonów. Na przykład, na każde 10 000 Amerykanów w wieku od 18 do 49 lat, tylko 0,4 osoby umierają z powodu grypy rocznej. Liczba ta wzrasta do 5,9 osób na 10 000 w przypadku osób w wieku 65-74 lat i 47,5 osób w przypadku osób w wieku powyżej 74 lat. Jednak większość z tych chorób może mieć również upodobanie do wywoływania ciężkiej choroby u osób bardzo młodych.

W tym względzie COVID-19 jest bardzo zróżnicowany. Dane ze stosunkowo wczesnego okresu pandemii COVID-19 wykazały dramatyczną różnicę we wskaźnikach zgonów związanych z wiekiem, ze wskaźnikiem śmiertelności przypadków wynoszącym 4,5 procent dla pacjentów w wieku 60 lat i starszych w porównaniu z zaledwie 1,4 procent dla osób w wieku poniżej 60 lat, z tymi poniżej 30 lat wahającymi się od zera do 0,19 procent.

Immunosenescencja

Jesteśmy immunologami z programami badawczymi poświęconymi opracowywaniu szczepionek. Kiedy COVID-19 zwrócił uwagę na osoby starsze jako grupę wiekową najbardziej potrzebującą szczepionki, poczuliśmy się zmuszeni ocenić, jak dobrze naukowcy radzą sobie z dostosowywaniem strategii szczepień dla tej populacji. Nasz wniosek jest taki, że wakcynologom, w tym nam samym, w dużej mierze nie udało się skupić swoich badań na dostosowaniu technologii szczepionek tak, aby wywoływały silne reakcje immunologiczne u osób starszych.

Krytycznym czynnikiem, który sprawia, że osoby starsze są bardziej podatne na choroby zakaźne, jest to, co immunolodzy nazywają “immunosenescencją”: spadek funkcjonalności układu odpornościowego wraz z wiekiem. Wiąże się to również ze wzrostem zachorowalności na choroby zapalne, ponieważ organizm osób starszych ma tendencję do pozostawania w stanie przewlekłego, słabo nasilonego stanu zapalnego. To “starzenie się w stanie zapalnym” jest jednym z powodów, dla których starsi ludzie mają tendencję do rozwijania cięższych form chorób układu oddechowego.

Kluczowym problemem w przypadku zakażenia SARS-CoV-2 jest stan zapalny w drogach oddechowych, który może być nasilony u osób predysponowanych do silnych reakcji zapalnych.

Immunosenescence również skutkuje zmniejszonymi odpowiedziami na szczepienia. Rzeczywiście, coroczne szczepionki przeciw grypie są notorycznie mniej skuteczne u osób starszych. Zjawisko to jest bardzo ważne w kontekście ogromnych wysiłków i funduszy inwestowanych na całym świecie w ultraszybki rozwój szczepionek przeciwko COVID-19.

Fakt, że osoby starsze nie reagują dobrze na szczepienia, został w większości dyskusji na temat szczepionek przeciwko COVID-19 zignorowany, mimo że jest to grupa najbardziej potrzebująca. Większość doświadczeń społeczności naukowej w zakresie opracowywania szczepionek przeciwko jakiejkolwiek chorobie koncentrowała się na szczepieniu stosunkowo młodych osób.

Młode myszy i starsi ludzie

Ciekawe ćwiczenie dla osób czytających ten artykuł: znajdźcie jak najwięcej oryginalnych artykułów badawczych na temat opracowywania szczepionek, w których wykorzystano modele zwierzęce (może to dotyczyć dowolnej choroby). Następnie zajrzyjcie do podrozdziału “materiały i metody” i sprawdźcie wiek zwierząt. Byliśmy zszokowani tym, co znaleźliśmy.

Myszy są najczęstszymi zwierzętami używanymi w badaniach przedklinicznych nad szczepionkami, a przytłaczająca większość z nich ma 12 tygodni lub mniej. Odpowiada to ludziom w wieku 20 lat i młodszym. Stosunkowo znacznie rzadziej w badaniach wykorzystuje się myszy immunosenescencyjne, które mają co najmniej 18 miesięcy i odpowiadają starszemu człowiekowi.

Badania translacyjne, które wykorzystują obiecujące odkrycia przedkliniczne i przenoszą je w kierunku prób klinicznych, często wykorzystują zwierzęta naczelne, takie jak makaki Rhesus. W większości przypadków mają one około trzech do sześciu lat, co odpowiada dorastającemu lub młodemu dorosłemu człowiekowi. Ta sama tendencja dotyczy wszystkich innych zwierząt wykorzystywanych w badaniach nad szczepionkami.

Badania kliniczne we wczesnej fazie koncentrują się na bezpieczeństwie, a nie na skuteczności szczepionek. Dlatego zbyt wiele szczepionek nie jest testowanych w kontekście starszych układów odpornościowych aż do drugiej i trzeciej fazy badań klinicznych. Czas na odkrycie, że szczepionka nie działa dobrze w kontekście immunosupresji, nie powinien przypadać na tak późnym etapie, kiedy jest już za późno na naprawę problemu. Takie testy powinny rozpocząć się w fazie przedklinicznej, gdzie można zastosować proces iteracyjny, by dostosować szczepionkę do starzejącego się układu odpornościowego.

Interesujące jest to, że wielu komercyjnych dostawców zwierząt hodowanych w celach badawczych nie posiada odpowiednich zapasów starych zwierząt. Niepokojące jest to, że większość starych myszy, które są łatwo dostępne, należy do szczepu C57BL/6. Jest to najczęściej używany w badaniach szczep, o którym wiadomo, że ma układ odpornościowy z silną tendencją do skutecznego reagowania przeciwko wirusom.

Intrygująco, starzejące się myszy doświadczają cięższej formy SARS po zakażeniu, podobnie jak starsi ludzie. Nadmierne wykorzystanie młodych myszy z układami odpornościowymi, które są optymalne dla odpowiedzi przeciwwirusowych, i które doświadczają mniej ciężkiej choroby, może zniekształcać wyniki w sposób, który przecenia potencjał szczepionek do dobrego działania u osób starszych.

Opracowywanie szczepionek dla kluczowej grupy demograficznej

Ludzie w wieku 65 lat i starsi cierpią na najcięższe przypadki COVID-19 i mają najwyższy związany z tym wskaźnik śmiertelności. Jeśli celem jest uzyskanie szczepionek przeciwko COVID-19 gotowych do publicznego użycia na początku 2021 roku, szanse mają tylko te, które są obecnie w fazie badań klinicznych. Prawdopodobnie większość z nich nie przeszła optymalizacji przedklinicznej pod kątem populacji osób starszych, co oznacza, że te szczepionki pierwszej generacji COVID-19 mogą działać słabo u osób, które najbardziej ich potrzebują.

W przypadku pandemii COVID-19 jest już za późno, aby cofnąć się i uwzględnić te kwestie w badaniach przedklinicznych. Jest jednak konieczne, aby badacze będący jeszcze w fazie przedklinicznej włączyli do badań bezpośrednie testy kandydatów na szczepionki na zwierzętach młodych i starszych oraz opracowali strategie optymalizacji ich działania u tych drugich. Pomoże to światu przygotować się na kolejny wybuch epidemii niebezpiecznego koronawirusa.

W tej kwestii, skupienie się na osobach starszych powinno być włączone do innych programów rozwoju szczepionek, w tym tych do leczenia nowotworów, które mają najwyższą częstość występowania u osób starszych.

Istnieją realne strategie poprawy skuteczności szczepionek u osób starszych, w tym zmiany preparatów, dawek i dróg podawania. Jednak przeprowadzenie tych badań wymaga znacznego czasu i odpowiednich modeli zwierzęcych. Jest możliwe, że osoby starsze mogą potrzebować zasadniczo innych schematów szczepień niż osoby młodsze.

Pomimo, że kilku badaczy prowadzi badania nad szczepionkami u starych zwierząt, rozważania na temat osób starszych muszą być podjęte przez znacznie większą liczbę wakcynologów. Ma to coraz większe znaczenie dla krajów o starzejących się populacjach. Będzie to oznaczało zmianę obecnej filozofii rozwoju szczepionek i włączenie wieku jako krytycznej zmiennej.

.