A Conversation With Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD
By Caroline Helwick
March 10, 2017
Stosunek ryzyka do korzyści z leczenia adiuwantowego musi być ważony dla każdej osoby.
– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhDTweet this quote
Rozlane naciekające glejaki niskiego stopnia obejmują oligodendroglejaki i astrocytomy i stanowią około 5% wszystkich pierwotnych guzów mózgu. Strategie leczenia tych glejaków o niskim stopniu złośliwości u dorosłych uległy ostatnio zmianie, co opisano szczegółowo w niedawnym przeglądzie w Journal of Oncology Practice.1 Pierwszym autorem artykułu była Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD, adiunkt chirurgii neurologicznej na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF). Jako członek Wydziału Neuroonkologii UCSF brała udział w badaniach inicjowanych przez badaczy, sponsorowanych i prowadzonych przez wieloinstytucjonalne konsorcja, a jej szczególne zainteresowania badawcze koncentrują się na rozwoju badań klinicznych I fazy testujących nowe strategie leczenia pacjentów z guzami mózgu. Dr Bush została poproszona przez The ASCO Post o przekazanie naszym czytelnikom informacji na takie tematy, jak charakterystyka molekularna glejaków o niskim stopniu złośliwości, badanie RTOG 9802, rola resekcji chirurgicznej oraz wybór chemioterapii.
Charakterystyka molekularna glejaków o niskim stopniu złośliwości
Co skłoniło Panią do napisania o glejakach o niskim stopniu złośliwości w tym czasie? Jak zmienia się ta dziedzina?
Ta dziedzina naprawdę się zmienia. Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 roku uaktualniła definicję tych guzów, aby uwzględnić ich charakterystykę molekularną, w tym obecność mutacji dehydrogenazy izocytanowej (IDH) i kodelecji 1p/19p.2 W tej nowej klasyfikacji wyeliminowano również podtyp histologiczny oligoastrocytoma mieszanego stopnia II. Obecnie do definiowania tych guzów używamy kombinacji genotypu i fenotypu, co stanowi istotną zmianę.
Kolejną zmianą, która nastąpiła w ostatnim czasie, jest dojrzewanie danych pochodzących z badania Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802, wskazujących, że pacjenci z glejakami niskiego stopnia o wysokim ryzyku przeżycia uzyskują znaczną korzyść, gdy są leczeni zarówno radioterapią, jak i chemioterapią, w porównaniu z samą radioterapią.3 Myślę, że specjaliści w dziedzinie neuroonkologii zapoznali się z tymi osiągnięciami, ale nie jestem pewien, w jakim stopniu informacje te zostały rozpowszechnione w ogólnej społeczności onkologicznej.
Update on RTOG 9802
What were the survival differences in RTOG 9802?
RTOG 9802 trial compared 54 Gy of radiotherapy with and without adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine (PCV) chemotherapy in high-risk low-grade gliomas.3 Długoterminowa obserwacja (mediana, 12 lat) wykazała, że przy zastosowaniu podejścia skojarzonego mediana przeżycia całkowitego wzrosła z 7,8 lat przy zastosowaniu samej radioterapii do 13,3 lat – 41% redukcja śmiertelności (P = .002). Ten wzrost przeżycia zaobserwowano pomimo faktu, że 77% pacjentów, u których nastąpiła progresja po samej radioterapii, otrzymało chemioterapię ratującą. Dzięki tym wynikom radioterapia plus chemioterapia stały się standardem postępowania w przypadku glejaka o niskim stopniu złośliwości wymagającego pooperacyjnego leczenia adiuwantowego.
Rozległa resekcja chirurgiczna
Czy rozległa resekcja chirurgiczna pozostaje najważniejszym elementem opieki? Wydaje się, że wśród metod leczenia jest to jedyny obszar bez kontrowersji.
Tak. Chirurgia pozostaje podstawą leczenia większości glejaków o niskim stopniu złośliwości. Najlepsze wyniki leczenia są związane z optymalną resekcją chirurgiczną. Jedno z prospektywnych badań wykazało, że 5-letnie przeżycie całkowite wynosi 97%, gdy zakres resekcji przekraczał 90%, w porównaniu z 76% w przypadku guzów z mniejszą resekcją.4
Możliwość pełnej resekcji zależy od lokalizacji guza. W UCSF często widzimy pacjentów, którzy przechodzą resekcję w społeczności, a następnie przychodzą tutaj na ostateczną resekcję. Gdy guz znajduje się w korze elokwentnej, ważne jest, aby pacjenci byli leczeni w specjalistycznych ośrodkach, gdzie mogą mieć “mapowanie na czuwaniu” lub specjalistyczne śródoperacyjne obrazowanie rezonansem magnetycznym (MRI).
Decyzje dotyczące dalszego leczenia
Po resekcji, co pomaga onkologom przewidzieć rokowanie i podjąć decyzję o dalszym leczeniu?
Ogólnie, pacjenci z glejakami niskiego stopnia wysokiego ryzyka są obecnie leczeni z wyprzedzeniem zarówno radioterapią, jak i chemioterapią, a nie tylko radioterapią, głównie z powodu wyników badania RTOG 9802. Lekarze muszą rozmawiać ze swoimi pacjentami o ryzyku i korzyściach wynikających z takiego skojarzonego podejścia. Pacjenci z glejakiem o niskim stopniu złośliwości mogą długo żyć z chorobą, a radioterapia stwarza ryzyko problemów poznawczych w długim okresie.
Pomimo że będą niuanse w tym podejściu, nie mamy jeszcze danych pozwalających na identyfikację podgrup pacjentów, którzy nie potrzebują obu metod. Niektóre podgrupy pacjentów mogą chcieć wstrzymać się z radioterapią do czasu wzrostu guza. Ponadto w badaniu RTOG 9802 porównywano samą radioterapię z radioterapią i chemioterapią; nie było ramienia z samą chemioterapią. Być może są pacjenci, których można leczyć samą chemioterapią, i ten temat jest obecnie przedmiotem badań.
Terapia adiuwantowa
Którzy pacjenci mogą zrezygnować z terapii adiuwantowej i jak ich monitorować?
Precyzyjne, optymalne postępowanie z pacjentami z glejakiem o niskim stopniu złośliwości po resekcji pozostaje do ustalenia. Stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem adiuwantowym musi być rozważony indywidualnie dla każdego pacjenta. Atrakcyjną opcją jest zrezygnowanie z dalszego leczenia po resekcji i zamiast tego regularne poddawanie się badaniom MRI – i jest to możliwe u niektórych pacjentów. Do tej grupy mogą należeć pacjenci poniżej 40. roku życia, u których wykonano radykalną resekcję.
Kwestia częstotliwości monitorowania jest trudna. Nie chcemy śledzić pacjentów zbyt dokładnie, ponieważ te guzy rosną powoli i widzimy zmiany zachodzące w ciągu wielu miesięcy do lat. Kluczem jest ocena i porównywanie skanów MRI w długich okresach, w przeciwnym razie dowody na powolny wzrost guza mogą zostać przeoczone.
Którzy pacjenci generalnie wymagają pełnego leczenia z góry?
Ogólnie, jeśli pacjent jest uznany za osobę o wysokim ryzyku, starszą niż 40 lat lub miał resekcję subtotalną, leczenie adjuwantowe radioterapią i chemioterapią powinno być zdecydowanie rozważone po operacji. Możliwym wyjątkiem jest pacjent z oligodendroglioma, który ma lepsze rokowanie niż astrocytoma.
Wybór chemioterapii
Czy PCV jest zawsze najlepszym wyborem dla chemioterapii?
Wybór chemioterapii jest również przedmiotem aktywnych badań. PCV była stosowana we wczesnych badaniach na podstawie jej skuteczności w guzach o wyższym stopniu złośliwości, ale została ona w dużej mierze zastąpiona przez temozolomid, który ma lepszy profil toksyczności. Chociaż te dwa podejścia do chemioterapii nie zostały bezpośrednio porównane, wczesne dane z RTOG 0424 sugerują, że temozolomid może być związany z dłuższym przeżyciem.5
Przyszłe podejścia
Jakie są najbardziej obiecujące przyszłe podejścia?
Ponieważ nie ma lekarstwa na glejaki o niskim stopniu złośliwości, aktywnie poszukuje się nowych terapii, w tym leków ukierunkowanych na cząsteczki lub szlaki, które są nieprawidłowe w komórkach nowotworowych. Jednym z celów uważanych za szczególnie atrakcyjne jest ssasi cel rapamycyny (mTOR), co czyni dostępny inhibitor mTOR, ewerolimus (Afinitor), kandydatem. Badany jest również bevacizumab (Avastin) w połączeniu z chemioterapią. Często zmutowany kompleks IDH może być kolejnym godnym uwagi celem.
Wierzymy, że immunoterapia może również okazać się skuteczna w glejakach o niskim stopniu złośliwości. Jedną z dróg jest terapia szczepionkowa, która jest szczególnie atrakcyjna w przypadku guzów o niskim stopniu złośliwości, ponieważ rosną one powoli, co pozwala na wielokrotne immunizacje i przypuszczalnie wyższy poziom odporności przeciwglejakowej. W UCSF prowadzimy kilka badań nad szczepionkami, które są w trakcie realizacji lub w przygotowaniu. Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, które zmieniają krajobraz leczenia innych nowotworów, są również oceniane w tej chorobie. ■
Ujawnienie: Dr. Bush reported no potential conflicts of interest.
1. Oberheim Bush NA, Chang S: Treatment strategies for low-grade glioma in adults. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.
2. Louis DN, et al: The 2016 World Health Organization Classification of tumors of the central nervous system. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.
3. Buckner JC, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.
4. Smith JS, et al: Role of extent of resection in long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.
5. Fisher BJ, et al: Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for high-risk low-grade gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.
.