Abstract
Ostatnie dowody z dużych badań kohortowych sugerują, że istnieje większa częstość występowania nowotworów u osób z cukrzycą typu 2 (DM2). Jednak jak dotąd, potencjalne przyczyny tego związku pozostają niejasne. Hiperglikemia, najważniejsza cecha cukrzycy, może być odpowiedzialna za nadmierną podaż glukozy dla tych głodnych glukozy komórek i przyczynia się do oporności na apoptozę, onkogenezę i oporności komórek nowotworowych na chemioterapię. Biorąc pod uwagę związek między cukrzycą a nowotworami złośliwymi, nie należy lekceważyć wpływu hiperglikemii na progresję nowotworu u chorych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. W niniejszej pracy opisano rolę, jaką hiperglikemia odgrywa w progresji i leczeniu nowotworów oraz wykazano, że hiperglikemia może przyczyniać się do zwiększenia złośliwości fenotypu komórek nowotworowych i prowadzić do oporności na leki. Dlatego kontrolowanie hiperglikemii może mieć ważne implikacje terapeutyczne u pacjentów z nowotworami.
1. Wprowadzenie
Hiperglikemia, czyli wysokie stężenie glukozy we krwi, to stan, w którym we krwi krąży nadmierna ilość glukozy, która rozwija się, gdy organizm ma zbyt mało insuliny lub gdy organizm nie może prawidłowo wykorzystywać insuliny. Szereg warunków medycznych może powodować hiperglikemię, w tym cukrzycę (DM), otyłość, zapalenie trzustki, przewlekły stres i raka. Co ciekawe, istniejące dowody epidemiologiczne wskazują, że wszystkie te warunki związane z hiperglikemią są prawdopodobnie związane z nowotworzeniem lub progresją nowotworów. Obecnie badacze koncentrują się głównie na wpływie hiperglikemii na oczy, nerki, nerwy i serce; niewiele uwagi poświęca się roli hiperglikemii w nowotworach. Biorąc pod uwagę częstość występowania stanów związanych z hiperglikemią u chorych na raka, związek między hiperglikemią a rakiem powinien wzbudzić wystarczającą uwagę.
DM jest najczęstszym stanem chorobowym odpowiedzialnym za hiperglikemię. U pacjentów z DM poziom glukozy we krwi wzrasta albo z powodu niewystarczającej ilości insuliny w organizmie, albo organizm nie może dobrze wykorzystać insuliny. Cukrzyca występuje obecnie u 347 milionów ludzi na całym świecie, a liczba ta będzie nadal wzrastać. Epidemiologiczne dowody w przeszłości sugerują, że osoby z cukrzycą są na znacznie wyższe ryzyko dla wielu rodzajów raka . Uznano, że cukrzyca odgrywa kluczową rolę w rozwoju nowotworów złośliwych narządów litych , w tym wątroby , trzustki , jelita grubego , piersi , endometrium , i nowotwory pęcherza moczowego . Wśród tych nowotworów, rak wątroby i rak trzustki (PC) wykazują najsilniejszy związek z DM2. Niedawna metaanaliza 23 artykułów wykazała 41% wzrost śmiertelności z powodu nowotworów endometrium, piersi i jelita grubego u pacjentów z istniejącą wcześniej cukrzycą w porównaniu z osobami z normoglikemią. Tak więc wiele badań dostarczyło spójnych dowodów na związek cukrzycy ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwory. W przeciwieństwie do tego, cukrzyca występuje częściej u pacjentów z rakiem niż w populacji ogólnej; dlatego nowo pojawiająca się cukrzyca może być wczesnym wskaźnikiem subklinicznego raka.
Po hiperglikemii, która została po raz pierwszy zgłoszona u pacjentów z rakiem w 1885 roku, tkanki nowotworowe okazały się utrzymywać wyższe wskaźniki wykorzystania glukozy niż w normalnych tkankach przez Warburga i wsp. w latach dwudziestych XX wieku . Pacjenci z różnymi rodzajami raka byli badani w wielu badaniach klinicznych w poszukiwaniu dowodów na nieprawidłowości w metabolizmie węglowodanów. Dowody kliniczne wskazywały na pozytywny związek między nowotworem a towarzyszącymi mu nieprawidłowościami w metabolizmie glukozy. Ponadto, kilka grup opisało specyficzne mechanizmy komórkowe związane z wychwytem glukozy w złośliwych tkankach. Większość złośliwych tkanek ma zwiększony wychwyt fluorodeoksyglukozy (18F) (18F-FDG) związany ze zwiększonym tempem glikolizy i transportu glukozy. Wzrost wychwytu 18F-FDG odnotowany w tkance nowotworowej jest związany w złożony sposób z aktywnością proliferacyjną tkanki nowotworowej i liczbą żywotnych komórek nowotworowych .
Wzrastająca liczba dowodów sugeruje ścisły związek między cukrzycą i różnymi nowotworami złośliwymi; jednak potencjalne powiązania biologiczne między tymi dwoma chorobami są nie do końca poznane. Biorąc pod uwagę, że hiperglikemia jest najważniejszą biologiczną cechą DM i nowotworów, które składają się z komórek głodnych glukozy, nie trudno sobie wyobrazić, że hiperglikemia może odgrywać ważną rolę podczas progresji nowotworu u pacjentów z DM. Tutaj dokonano przeglądu dostępnych dowodów na związek między hiperglikemią a różnymi biologicznymi cechami nowotworów. Wydaje się, że hiperglikemia może przyczyniać się do bardziej złośliwego fenotypu komórek nowotworowych, w tym proliferacji, hamowania apoptozy, przerzutów, inwazji okołonowotworowej, oporności na chemioterapię i nietolerancji chemioterapii (rycina 1).
Hiperglikemia przyczynia się do złośliwego fenotypu komórek nowotworowych. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że istnieje związek między rakiem a cukrzycą. Niezależnie od innych wspólnych czynników metabolicznych, hiperglikemia, najbardziej typowa cecha cukrzycy, może być jednym z powodów wyjaśniających częstość występowania nowotworów u pacjentów z cukrzycą. Badania wykazują, że hiperglikemia może przyczyniać się do zwiększonej zdolności proliferacji, hamowania apoptozy, przerzutów, inwazji okołonowotworowej, oporności na chemioterapię i nietolerancji chemioterapii.
2. Hiperglikemia a proliferacja komórek nowotworowych
Glukoza jest specyficznie wymagana do spełnienia wymagań metabolicznych szybko proliferujących komórek nowotworowych. Wiadomo, że glukoza jest podstawową siłą napędową dla wzrostu komórek nowotworowych od ponad dwóch dekad. Promowanie roli hiperglikemii na proliferację nowotworu nie jest trudne do zrozumienia.
Hiperglikemii często towarzyszy hiperinsulinemia u osób z DM2. Badania proliferacji wykazały, że wysokie poziomy glukozy (11 mM) i insuliny (100 ng/mL) promowały proliferację linii komórek nowotworowych HT29 (ludzki rak okrężnicy), SW480 (ludzki rak okrężnicy), MCF-7 (ludzki gruczolakorak piersi), MDA MB468 (ludzki gruczolakorak piersi), PC3 (ludzki rak prostaty) i T24 (ludzki rak pęcherza moczowego). Ponadto, dodatek doustnej glukozy, zastrzyki z insuliny lub oba wykazywały efekt promujący wzrost guza sutka u szczurów. Ostatnie badania wykazały, że insulina promuje progresję nowotworu poprzez zwiększanie zdolności metabolicznych komórek nowotworowych. Ponieważ wysoki poziom glukozy i wysoki poziom insuliny mogą indukować proliferację komórek nowotworowych poprzez różne mechanizmy, kontrolowanie poziomu glukozy we krwi i poziomu insuliny na odpowiednim poziomie byłoby korzystne u chorych na raka noszących DM.
W warunkach hiperglikemii w badaniach stwierdzono nie tylko zwiększoną ekspresję receptora kolagenu, ale także kinazy związanej z integryną i innych kinaz regulujących wiele procesów komórkowych, w tym wzrost i proliferację. Istnieją pewne dowody na to, że cukrzyca może promować proliferację komórek PC. Chu i wsp. przeanalizowali dokumentację chorych na PCa poddanych resekcji i stwierdzili, że istniejąca wcześniej cukrzyca wiąże się ze skróceniem czasu przeżycia u chorych, u których wykonano resekcję z powodu PCa. Dodatkowo, PC z nowo powstałą cukrzycą może wykazywać zwiększony rozmiar guza i zmniejszone przeżycie po resekcji. Kiedy komórki raka trzustki H2T chomika zostały wszczepione do woreczków policzkowych chomików syryjskich, rozmiar guza, waga i całkowita zawartość DNA były znacznie większe u zwierząt z cukrzycą, wykazując, że cukrzyca wydaje się promować wzrost komórek PC u chomika .
Zwiększona produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) z mitochondriów jest główną przyczyną powikłań hiperglikemii (rysunek 2). U osób z cukrzycą, hiperglikemia w podatnych komórkach powoduje nadprodukcję nadtlenku przez mitochondrialny łańcuch transportu elektronów. Podwyższony poziom ROS może prowadzić do mutacji komórkowego DNA i dlatego może odgrywać ważną rolę w inicjacji i progresji wieloetapowej kancerogenezy. Co ważniejsze, generowanie ROS było wymagane do indukowanego przez K-Ras wzrostu niezależnego od zakotwiczenia poprzez regulację ścieżki sygnałowej ERK MAPK .
Mechanizm zdarzeń komórkowych indukowanych wysoką glukozą w komórkach nowotworowych. Wysoka glukoza (hiperglikemia) generuje komórkowe ROS głównie poprzez metabolizm mitochondrialny; podwyższone ROS aktywują kaskadę MAPK, która powoduje zdarzenia komórkowe poprzez indukcję transkrypcji powiązanych genów. Ponadto, wysokie stężenie glukozy może indukować aktywację kinazy białkowej C (PKC) poprzez bezpośrednie i pośrednie szlaki. Spekuluje się również, że wysoka glukoza może indukować transkrypcję EGF i transaktywację EGFR, przyczyniając się do różnych zachowań biologicznych komórek nowotworowych. Wysokie stężenie glukozy może również wpływać na różne zdarzenia komórkowe poprzez kaskadę GDNF/RET.
Hiperglikemia również specyficznie aktywuje metabolizm polioli z następczym spadkiem aktywności Na+/K+-ATPazy w komórkach nabłonka przewodu trzustkowego. Ponadto Tingstedt i wsp. stwierdzili, że białko genu regenerującego (REG) I-alfa ulegało preferencyjnej ekspresji w tkankach i komórkach nowotworowych pochodzących od pacjentów z cukrzycą, a nadekspresja tego białka powodowała przyspieszoną proliferację komórek i w konsekwencji wzrost guza in vitro i in vivo. Ponadto stężenie glukozy może być ważnym czynnikiem w proliferacji komórek raka piersi, a częstość występowania raka piersi jest wysoka u chorych na cukrzycę. Wpływ glukozy na proliferację komórek raka piersi oceniano badając czas podwojenia komórek, syntezę DNA, poziom białek związanych z cyklem komórkowym, ekspresję izozymów kinazy białkowej C (PKC) oraz podtypy receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów (PPAR) określono po ekspozycji na glukozę w normalnym (5,5 mM) i wysokim (25 mM) stężeniu w komórkach ludzkiego raka piersi MCF-7. W komórkach MCF-7 wysoka glukoza stymulowała proliferację komórek, co przejawiało się wzrostem syntezy DNA oraz ekspresji cdk2 i cykliny D1. Poziomy białek PKC-α, PPARγ i PPARα były podwyższone po podaniu wysokiej glukozy w lekowrażliwych komórkach MCF-7. Wyniki te sugerują, że hiperglikemia zwiększa proliferację komórek raka piersi poprzez przyspieszoną progresję cyklu komórkowego z upregulacją cdk2 i cykliny D1. Ponadto, nasza grupa badała wpływ na proliferację komórek czynnika neurotroficznego pochodzącego z linii komórek glejowych (GDNF) i jego receptora kinazy tyrozynowej RET w komórkach BxPC-3 i MIA PaCa-2 przy ekspozycji na różne stężenia glukozy. Proliferacja obu linii komórkowych BxPC-3 i MIA PaCa-2 była zaburzona przez glukozę w sposób zależny od stężenia. W obu liniach komórkowych wykryto wyraźną ekspresję GDNF i RET. Stężenie glukozy może zmieniać ekspresję GDNF i RET w sposób zależny od stężenia glukozy, co prowadzi do zmian w proliferacji komórek. Zwiększenie interakcji ligand-receptor GDNF i RET może brać udział w progresji nowotworu indukowanej glukozą (Figura 2). Ponadto wykazaliśmy, że zdolność proliferacyjna komórek BxPC-3 i Panc-1 została zwiększona przez wysoką glukozę w sposób zależny od stężenia. Ponadto, za pomocą przeciwciała neutralizującego EGF oraz RT-PCR wykryto efekt promujący transkrypcję i sekrecję EGF, ale nie jego receptorów w tych liniach komórkowych PC. Ponadto, transaktywacja EGFR jest indukowana przez wysoki poziom glukozy w sposób zależny od stężenia i czasu w komórkach PC w obecności przeciwciała neutralizującego EGF. Wyniki te sugerują, że wysoki poziom glukozy promuje proliferację komórek PC poprzez indukcję ekspresji EGF i transaktywację EGFR .
3. Hiperglikemia i apoptoza komórek nowotworowych
Apoptoza, genetycznie regulowany proces, który jest niezbędny do utrzymania homeostazy osobniczej, wymyka się spod kontroli w nowotworach. Oporność na apoptozę jest jedną z charakterystycznych cech komórek nowotworowych. Warunek wysokiej glukozy jest łatwy do indukowania apoptozy w normalnych komórkach. Jednak metabolizm glukozy chroni komórki nowotworowe przed apoptozą wywołaną przez cytochrom C. Ostatnie badania in vitro sugerują, że ważny mechanizm zwiększonego metabolizmu glukozy w komórkach rakowych polega na nadekspresji transmembranowych transporterów glukozy. Zmiany w metabolizmie glukozy zostały również znalezione w wielu nowotworach, powodując zwiększoną produkcję mleczanu. Podwyższony poziom mleczanu w komórkach nowotworowych wskazuje na zmianę metabolizmu glukozy z tlenowego na beztlenowy, co zostało po raz pierwszy opisane przez Warburga (1956). Nowoczesna biologia molekularna doprowadziła do renesansu efektu Warburga. Stały wzrost beztlenowej utylizacji glukozy w guzach pierwotnych jest cechą charakterystyczną bardziej agresywnych komórek nowotworowych. Zmniejszone oddychanie mitochondrialne i zwiększona konwersja glukozy do mleczanu w połączeniu ze zwiększonym wydzielaniem mleczanu wiążą się z zakwaszeniem guza i jego środowiska. Taki stan staje się zaletą dla komórek nowotworowych, które wykazują odporność na kwasicę, o czym świadczy zwiększona aktywność transporterów H+ (np. wymiennik Na+/H+). Jednak w tkankach niezłośliwych kwaśne mikrośrodowisko jest zwykle toksyczne dla komórek ssaków, powodując apoptozę poprzez aktywację kaspaz.
Metformina, doustny lek przeciwcukrzycowy z klasy biguanidów, jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu DM2. Działanie metforminy promujące apoptozę na różne nowotwory (np. raka jajnika, raka piersi i raka płuc) poprzez zwiększenie liczby genów apoptotycznych zostało wykazane wcześniej. Jednak apoptoza komórek nowotworowych wywołana metforminą została zahamowana w warunkach wysokiego stężenia glukozy w modelu raka sutka indukowanego przez gryzonie. Dane te wskazują, że hiperglikemia może chronić komórki nowotworowe przed procesem apoptozy, a tym samym brak utrzymania homeostazy glukozy może promować bardziej agresywny fenotyp nowotworowy.
4. Hiperglikemia a przerzuty do komórek nowotworowych
Przerzuty, które są uważane za istotny etap w progresji nowotworu, stanowią największy problem w leczeniu nowotworów i są główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami. Badania epidemiologiczne wykazały, że przerzuty odległe są odpowiedzialne za prawie 90% zgonów z powodu nowotworów .
Odkąd przerzuty zostały zbadane, zaproponowano modele i koncepcje dotyczące tego, jak działa proces choroby przerzutowej. Obejmują one hipotezę “nasion i gleby”, w której populacja komórek nowotworowych jest postrzegana jako nasiona, które wymagają odpowiedniego mikrośrodowiska narządowego, zwanego “glebą”, aby przetrwać poza guzem pierwotnym i rosnąć jako przerzuty. W miejscu pierwotnego guza, zmodyfikowane komórki nowotworowe przekształcają się w fenotyp inwazyjny, aby przeniknąć przez zrąb guza i poprzez intrawazję dostać się do krwiobiegu lub układu limfatycznego. W zmianach wtórnych, wygodna nisza premetastatyczna musi być ustanowiona dla podróżujących “nasion” tworzących makrometastazy.
Ostatnie badania ujawniły, że hiperglikemia jest związana z przerzutami i może przyczyniać się do reinżynierii komórek nowotworowych w zmianach pierwotnych. Badanie epidemiologiczne wykazało, że u chorych na raka z DM2 lub hiperglikemią odsetek nawrotów nowotworu, przerzutów lub wyników śmiertelnych jest wyższy niż u chorych bez choroby metabolicznej. Ponadto metformina, najczęściej stosowany lek przeciwcukrzycowy, hamuje migrację i inwazję komórek poprzez osłabienie funkcji komórek macierzystych raka (CSC), w czym pośredniczy deregulacja miRNA, w tym let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b i miR-200c, które są zwykle tracone w PC. Ponadto leczenie metforminą reguluje również fenotyp komórek macierzystych CD44+/CD24- raka piersi poprzez zmniejszenie ekspresji kluczowych czynników EMT, w tym czynników transkrypcyjnych ZEB, Twist i Slug oraz cytokiny TGF-beta .
Vairaktaris i wsp. badali molekularne podstawy związku między rakiem jamy ustnej a cukrzycą (typu I) w modelu szczurzym indukowanym przez pojedyncze dootrzewnowe wstrzyknięcie streptozotocyny rozpuszczonej w buforze soli fizjologicznej . Grupa ta zaobserwowała, że chociaż ekspresja E26 transformation specific-1 (ets-1) była obserwowana u szczurów chorych na cukrzycę i prawidłowych, to jej ekspresja była wyższa u szczurów chorych na cukrzycę niż u szczurów prawidłowych w różnych stadiach zaawansowania nowotworu. Powszechnie wiadomo, że ets-1 koduje czynnik transkrypcyjny, który jest zaangażowany w regulację transkrypcji kilku genów związanych z inwazją guza i przerzutami, takich jak kolagenaza I, stromelizyna i aktywator plazminogenu urokinaza. Ets-1 został uwzględniony w ludzkim raku płaskonabłonkowym jamy ustnej (OSCC), a poziomy ets-1 wydają się dobrze korelować ze stopniem inwazyjności i przerzutowości .
W ostatnich latach, przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) otrzymało wystarczającą uwagę w przerzutach. Komórki nowotworowe przechodzące EMT uzyskują właściwości inwazyjne i przedostają się do otaczających tkanek, co prowadzi do stworzenia odpowiedniego mikrośrodowiska dla proliferacji nowotworów i przerzutów. Gromadzące się dane i badania zbadały związek między EMT a hiperglikemią, skupiając się głównie na cukrzycowym uszkodzeniu nerek, cukrzycowej chorobie naczyniowej i dializie otrzewnowej. Niestety, niewiele uwagi skupiono na roli hiperglikemii w indukowaniu fenotypu EMT komórek nowotworowych. Nasze wyniki wykazały, że wysoka glukoza może zwiększyć produkcję ROS w liniach komórkowych PC BxPC-3 i Panc-1, co dalej prowadzi do ruchliwości i inwazyjności komórek. Postawiliśmy hipotezę, że hiperglikemia ułatwia przerzuty PC poprzez indukcję EMT i niszczenie naczyń krwionośnych poprzez stres oksydacyjny. Hiperglikemia i inwazja okołonerwowa w raku
Inwazja okołonerwowa (PNI) jest definiowana jako obecność komórek nowotworowych w przestrzeniach epineuronalnych, perineuronalnych i endoneuronalnych blaszki neuronalnej i wokół nerwów. PNI jest odrębną jednostką patologiczną, która może być obserwowana przy braku inwazji limfatycznej lub naczyniowej, i jest związana z agresywnym zachowaniem guza i gorszym wynikiem klinicznym. Ostatnie badania wykazały, że hiperglikemia może ułatwiać PNI w kilku nowotworach, szczególnie w raku trzustki .
Mechanizm PNI w nowotworach jest niejasny. Istnieją dwie wybitne teorie, w tym “ścieżka niskiego oporu”. Istnieją trzy deficytowe miejsca wokół perineurium: w pobliżu zakończenia nerwu, w miejscu najechanym przez naczynia krwionośne obecne w nerwach i w miejscu najechanym przez włókna siateczkowe . Wiele wcześniejszych badań zakładało, że komórki nowotworowe rosną wzdłuż “ścieżki o małym oporze”, a ścieżka ta służy jako szlak dla ich odległej migracji. Innym możliwym wyjaśnieniem PNI w PC są wzajemne interakcje sygnalizacyjne. Ostatnio badania wykazały, że PNI może wiązać się z wzajemnymi interakcjami sygnalizacyjnymi pomiędzy komórkami nowotworowymi a nerwami. Te inwazyjne komórki nowotworowe mogły nabyć zdolność do reagowania na proinwazyjne sygnały w środowisku nerwów obwodowych. Wykrycie zwiększonej ilości czynników neurotroficznych, takich jak czynnik wzrostu nerwów (NGF), czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek glejowych (GDNF), czynnik neurotroficzny pochodzący z mózgu (BDNF), cząsteczki adhezyjne komórek nerwowych (NCAMs), glikoproteina związana z mieliną (MAG) i chemokiny w nerwach wewnątrztrzustkowych i komórkach nowotworowych oraz ich receptory na komórkach nowotworowych doprowadziły w ostatnich latach do zwiększenia zainteresowania tymi cząsteczkami. Wśród tych czynników najszerzej obserwowane są NGF i jego receptor TrkA. Ta para receptor-ligand ulega nadekspresji w liniach komórkowych PC oraz w perineurium nerwów obwodowych. Wiązanie NGF z TrkA prowadzi do aktywacji szlaku sygnałowego p44/42 MAPK, promowania wzrostu komórek nowotworowych, zwiększonej inwazyjności i przerzutów, a ostatecznie do pośredniczenia w PNI .
W niedawnym badaniu 61 wyciętych guzów trzustki wykorzystano histopatologię do zbadania wielu kolejnych sekcji próbek guza, a badanie wykazało 86,9% (53/61) wskaźnik PNI u pacjentów z PC. Pacjenci z cukrzycą 93,75% (15/16) mieli istotnie większą częstość PNI niż pacjenci bez cukrzycy 84,44% (38/45) . W dużym retrospektywnym badaniu 544 chirurgicznie resekowanych chorych na gruczolakoraka przewodowego trzustki zaobserwowano podobne wyniki. Cukrzyca lub upośledzona tolerancja glukozy jest często współistniejąca u pacjentów z PC i wiąże się z gorszym rokowaniem. Uszkodzenie nerwów jest dobrze znanym powikłaniem cukrzycy i charakteryzuje się neurozapaleniem. Hiperglikemia w cukrzycy może powodować nawet 4-krotny wzrost poziomu glukozy w neuronach. Jeśli utrzymują się epizody hiperglikemii, to wewnątrzkomórkowy metabolizm glukozy prowadzi do uszkodzenia neuronów. Można sobie wyobrazić, że w warunkach hiperglikemii zwiększony poziom stresu oksydacyjnego i czynników prozapalnych powoduje uszkodzenie nerwów i odpowiedź zapalną, co jednocześnie ułatwia proliferację, migrację i przerzuty komórek nowotworowych. Li i wsp. wykazali, że uszkodzenie i regeneracja nerwów występują jednocześnie w mikrośrodowisku guza u chorych na PC z hiperglikemią; to jednoczesne występowanie może nasilać proces inwazji okołonerwowej. Nieprawidłowa ekspresja NGF i p75 może być również zaangażowana w ten proces i w konsekwencji prowadzić do mniejszego odsetka operacji leczniczych. W ostatnich badaniach naukowcy stwierdzili, że inwazja nerwów jest zależna od wydzielania GDNF i aktywności kinazy białkowej aktywowanej mitogenami. Rdzeniowe receptory GDNF – RET i GFRα1 – ulegały wysokiej ekspresji w ludzkich rakach trzustki w tej samej populacji komórek. Stężenia glukozy mogą zmieniać ekspresję GDNF i RET w sposób zależny od stężenia, a hiperglikemia może zwiększać interakcję między GDNF a receptorem ligandu RET .
W podsumowaniu, hiperglikemia może promować PNI w kilku nowotworach, w szczególności w raku trzustki. Wysoka glukoza spowodowała demielinizację i degenerację aksonalną nerwów, co ułatwia inwazję komórek nowotworowych do nerwów i wzmocniło interakcje między komórkami nerwowymi i nowotworowymi poprzez zwiększenie ekspresji cytokin, takich jak GDNF.
6. Hiperglikemia w terapii nowotworów
Oprócz wpływu hiperglikemii na biologiczne zachowanie komórek nowotworowych, zaobserwowano przewagę przemijającej hiperglikemii podczas chemioterapii indukcyjnej, a istniejące dowody ujawniły inną rolę hiperglikemii w leczeniu nowotworów. Istnieją dowody na to, że hiperglikemia podczas chemioterapii nowotworów hematologicznych i litych jest skorelowana ze zwiększoną toksycznością; wydaje się więc, że lepsza kontrola glikemii podczas chemioterapii może poprawić toksyczność i wyniki leczenia chorych na nowotwory. Ponadto hiperglikemia spowodowała oporność na chemioterapię raka piersi, ale nie komórek niezłośliwych, a oporność ta została pokonana przez zahamowanie syntazy kwasów tłuszczowych (FAS) lub produkcji ceramidów .
Wiadomo, że pacjentom z DM często towarzyszyło zaburzenie wrodzonej odporności komórkowej, a upośledzona odpowiedź immunologiczna może przyczynić się do nieskutecznego leczenia chemioterapeutycznego pacjentów z rakiem. Przez ostatnie kilka lat, epidemiologiczne i laboratoryjne dowody wykazały, że niektóre farmakoterapie przeciwcukrzycowe wykazywały wybitne efekty w zapobieganiu i leczeniu raka, takie jak metformina. Chociaż niektóre badania ujawniły różne molekularne mechanizmy działania leków hipoglikemizujących i ich działanie przeciwnowotworowe, nie powinniśmy zaniedbywać ich działania obniżającego stężenie glukozy podczas leczenia nowotworów, ponieważ większość nowotworów złośliwych to komórki głodne glukozy. Podsumowując, kontrolowanie hiperglikemii może mieć istotne implikacje terapeutyczne dla pacjentów z nowotworami. Jednak rola hiperglikemii w terapii przeciwnowotworowej i dokładny mechanizm pozostają niejasne; dlatego potrzebne są dalsze badania w tej dziedzinie.
7. Wnioski i przyszłe kierunki
Wzrastająca liczba dowodów wykazała wysoką częstość występowania różnych nowotworów złośliwych u pacjentów z DM2. Chociaż wspólne związki między DM2 a nowotworami są obserwowane od dawna, możliwe czynniki leżące u podstaw ryzyka wystąpienia nowotworów i śmiertelności w tej populacji wysokiego ryzyka pozostają niepewne. W tym przeglądzie omówiono wpływ hiperglikemii, kluczowej cechy cukrzycy, na różne zachowania biologiczne nowotworów i ich leczenie. Oprócz bezpośredniego dostarczania bogatego pożywienia dla wzrostu guza, podwyższony poziom glukozy może również indukować aktywację niektórych szlaków sygnałowych, z których wszystkie odgrywają ważną rolę w progresji nowotworu. Ponadto, hiperglikemia powoduje oporność i nietolerancję na chemioterapię. Biorąc pod uwagę szeroki wpływ hiperglikemii i złożoność mikrośrodowiska, nie należy pomijać wpływu hiperglikemii na cały system i każdy komponent mikrośrodowiska guza podczas badania związku między rakiem a cukrzycą. Istniejące dowody wskazują jednak, że leczenie hiperglikemii może mieć istotne implikacje terapeutyczne u chorych na nowotwory.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszej pracy.
Wkład autorów
Wanxing Duan i Xin Shen w równym stopniu przyczynili się do powstania tej pracy.
Podziękowania
Praca ta była wspierana przez Granty z National Natural Scientific Foundation of China (nr 81172360 dla Qingyong Ma i nr 81201824 dla Xuqi Li).