Populacje osób starszych często wykazują przewlekłe nie gojące się rany, a ich upośledzone WH jest głównym problemem opieki medycznej . Osoby doświadczające przyspieszonego starzenia się, na przykład w przypadku zespołu Downa lub zespołów progeroidalnych, są również w dużym stopniu narażone na spowolnione i upośledzone gojenie się ran. Na każdym etapie procesu gojenia u osób starszych dochodzi do wyraźnych zmian. Wykazują one zmienioną odpowiedź zapalną, charakteryzującą się stałym wzrostem cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i TNFα oraz obniżonym poziomem czynników wzrostu. Ta kombinacja prowadzi do wysokiego poziomu TGF-β, który może odgrywać rolę w przekształcaniu ran z ostrych w przewlekłe poprzez hamowanie reepitelializacji. Przyspieszone i zaawansowane starzenie się jest również związane ze spowolnioną infiltracją makrofagów i komórek T do obszaru rany oraz zmniejszoną funkcją makrofagów. Kontekstowo, starzejące się myszy wykazują poważne zubożenie neutrofili wykazane w celu opóźnienia zamknięcia rany .

Zaburzone mikrokrążenie i hipoperfuzja charakterystyczna dla starzejącej się skóry przyczynia się do upośledzenia odpowiedzi zapalnej i utrudnia fizjologiczną fazę angiogenną w ogólnym WH .

Inną cechą charakterystyczną starzejącej się skóry jest silnie zmniejszona produkcja ECM i nadekspresja MMP, zwłaszcza MMP-2, co łącznie prowadzi do upośledzenia fazy remodelingu.

Hormony płciowe odgrywają rolę w fizjologicznym gojeniu się ran. Ponadto istnieją cechy szczególne WH u osób w podeszłym wieku zależne od płci: gojenie się ostrych ran u mężczyzn w podeszłym wieku jest znacznie wolniejsze niż u kobiet w podeszłym wieku, co wynika z pozytywnego regulacyjnego działania estrogenów w WH .

Modyfikowalne czynniki ryzyka związane ze stylem życia

Stres psychologiczny moduluje procesy gojenia

Stres psychologiczny wykazuje silne działanie modulujące WH poprzez wpływ na nastrój, zachowanie i stan zdrowia osoby dotkniętej chorobą. Badania poświęcone temu zagadnieniu wykazały jego niekorzystny wpływ na gojenie się ran. Stres obniża poziom cytokin prozapalnych IL-1β, IL-6 i TNFα w miejscu rany. Zmniejsza również poziom ekspresji cytokiny IL-1α i chemoatraktanta IL-8, a w konsekwencji zaburza dobrze uregulowaną fazę zapalną fizjologicznego gojenia się ran. Niektóre z niekorzystnych efektów stresu na WH mogą być spowodowane wzrostem stężenia glikokortykoidów, które hamują proliferację komórek odpornościowych i zmniejszają produkcję cytokin IL-1α, IL-1β i TNFα w miejscu rany. Ponadto, stres prowadzi do dysregulacji poziomu MMP-9 i MMP-2 w miejscu rany. Chociaż pośrednio stres jest często związany ze szkodliwymi nawykami, takimi jak palenie papierosów, nieodpowiednie spożywanie alkoholu i niezrównoważone odżywianie – każdy z nich negatywnie wpływa na fizjologiczne gojenie się ran, jak wykazano szczegółowo poniżej .

Palenie tytoniu silnie upośledza gojenie się ran

Palenie tytoniu ma szkodliwy wpływ na fizjologiczne gojenie się ran. Spośród ponad 4000 substancji wykrytych w dymie tytoniowym, kilka z nich negatywnie wpływa na procesy gojenia. W tym celu nikotyna silnie promuje skurcz naczyń krwionośnych, prowadząc do zaburzeń mikrokrążenia, które negatywnie wpływają na WH. Ponadto palenie osłabia fazę zapalenia poprzez upośledzenie migracji białych krwinek, zmniejszenie aktywności bakteriobójczej neutrofili i zmniejszenie produkcji IL-1. Faza proliferacyjna jest upośledzona przez zmniejszoną migrację i proliferację fibroblastów oraz zmniejszoną syntezę i odkładanie kolagenu u palaczy. Dodatkowo, palenie zaburza regenerację nabłonka i prawidłową angiogenezę oraz zmniejsza produkcję ECM. Ogólnie rzecz biorąc, palacze wykazują opóźnione gojenie ran, zwiększoną częstotliwość powikłań gojenia ran i dehiscencję rany w porównaniu z osobami niepalącymi.

Nieodpowiednie spożycie alkoholu jest związane z niefizjologicznymi procesami gojenia

Umiarkowane spożycie alkoholu wykazuje pewne efekty ochronne przed chorobami sercowo-naczyniowymi, co może być korzystne dla WH jako całości. Natomiast nieodpowiednie spożycie alkoholu może mieć silny negatywny wpływ na indywidualną reakcję na ostry i przewlekły uraz. Wykazano, że alkohol odgrywa rolę czynnika immunomodulującego: ostre spożycie alkoholu ma hamujący wpływ na uwalnianie cytokin prozapalnych, podczas gdy przewlekłe spożywanie alkoholu prowadzi do znacznie wydłużonej odpowiedzi komórek zapalnych. W modelach eksperymentalnych, picie alkoholu przed urazem powodowało obniżenie poziomu TNFα, IL-1 i IL-6. U ludzi uzależnionych od alkoholu poziom immunosupresyjnej cytokiny IL-10 był znacznie podwyższony w porównaniu z poziomem u osób nie będących alkoholikami po poważnej interwencji chirurgicznej. Spożywanie alkoholu jest również związane ze zmniejszoną zdolnością proliferacji komórek T, ważną dla fizjologicznego WH. Odpowiednie modele na myszach wykazują, że ostre spożycie alkoholu zmniejsza ekspresję receptorów VEGF i redukuje jądrową ekspresję HIF-1α w komórkach śródbłonka, wpływając w ten sposób na angiogenezę i proliferacyjną fazę gojenia się ran. Istnieją również badania wykazujące, że niewłaściwe spożycie alkoholu ma negatywny wpływ na fizjologiczną reepitelializację i produkcję kolagenu .

Niezrównoważona dieta jest krytyczna dla fizjologicznego gojenia się ran

Optymalna konfiguracja składników odżywczych jest niezwykle ważna dla regulacji wszystkich poszczególnych faz gojenia się ran oraz dla całej zdolności organizmu do pomyślnego przeprowadzenia procesu gojenia się ran. Zarówno odchylenia od fizjologicznego wskaźnika masy ciała (BMI), czyli zbyt wysoki, jak i zbyt niski BMI, mogą predysponować do opóźnionego, a nawet upośledzonego gojenia się ran. Szczegółowa analiza zagadnienia znajduje się poniżej.

Niedożywienie

Potrzeba proliferacji komórek i syntezy białek podczas procesu gojenia ran zwiększa potrzeby żywieniowe organizmu. W związku z tym, niedobory lub uszczuplenia w węglowodany, białka, kwasy tłuszczowe, witaminy lub mikroelementy mogą prowadzić do upośledzenia gojenia się ran. W szczególności, węglowodany są potrzebne do dostarczania energii dla procesu gojenia i okazały się kluczowym czynnikiem aktywacji kilku kompleksów enzymatycznych niezbędnych do naprawy rany. Niektóre aminokwasy, w szczególności leucyna, glutamina i arginina, posiadają aktywność anaboliczną niezbędną w procesie gojenia. Ponadto, niedobory białek zmniejszają fagocytozę leukocytów i zwiększają podatność na infekcje. Kwasy tłuszczowe są niezbędne, aby zapewnić dodatkowe źródła wysoce wymaganej energii; działają jako cząsteczki sygnalizacyjne i przyczyniają się do procesu zapalnego i proliferacji komórek. Mikroelementy takie jak cynk i witaminy B i C działają jako niezbędne kofaktory do produkcji energii i syntezy białek, a także wykazują właściwości antyoksydacyjne. Jeśli chodzi o osoby w podeszłym wieku, które są bardziej narażone na upośledzenie WH, jak opisano powyżej, wymagają one o 50% więcej białka w porównaniu z osobami młodymi, a zatem są bardziej podatne na niedobory białka .

Otyłość

W 2014 roku 39% dorosłych w wieku 18+ na całym świecie odnotowano jako osoby z nadwagą, a 13% jako osoby otyłe. Tak więc na całym świecie prawie dwa miliardy dorosłych ma nadwagę, a spośród nich ponad pół miliarda jest otyłych . Wykazano, że osoby otyłe są predysponowane do kilku poważnych patologii, w tym do upośledzonego gojenia się ran, co można wytłumaczyć hipoperfuzją i niedokrwieniem, które występuje w podskórnej tkance tłuszczowej. Tak więc, jeśli tkanka w pobliżu rany jest nieodpowiednio natleniona, silnie zależne od tlenu procesy naprawy komórkowej nie przebiegają prawidłowo. Niedokrwistość, często obserwowana u osób otyłych, dodatkowo przyczynia się do słabej perfuzji i zwiększa ryzyko infekcji, ze względu na zmniejszoną infiltrację komórek odpornościowych do obszaru rany. Ponadto osoby otyłe często wykazują zwiększone napięcie na brzegach rany, co przyczynia się do jej dehiscencji. W konsekwencji, bakterie chorobotwórcze, które rozwijają się w wilgotnym środowisku fałdów skórnych, mają idealne warunki do inwazji i rozpadu tkanek. Wreszcie, kontakt skóra-na-skórę powoduje tarcie, które może prowadzić do owrzodzeń, szczególnie częstych u osób otyłych.

Patologie/choroby współistniejące

Cukrzyca i kaskadowe choroby współistniejące: główne problemy w opiece medycznej nad ranami

Globalna częstość występowania cukrzycy osiągnęła skalę epidemii, obejmując prawie pół miliarda pacjentów na całym świecie; prognozy na następne dziesięciolecia są bardzo pesymistyczne. Odzwierciedla to dramatyczny wzrost liczby powiązanych czynników ryzyka i poważnych chorób współistniejących, często związanych z zaburzonym WH. Osoby z cukrzycą wykazują zaburzenia wszystkich indywidualnych procesów i etapów gojenia, które łącznie prowadzą do ogólnego upośledzenia gojenia się ostrych ran i są podatne na powstawanie przewlekłych nie gojących się ran, takich jak owrzodzenia stopy cukrzycowej. Odsetek amputacji kończyn dolnych w populacjach z wywiadem diabetologicznym jest do 20 razy wyższy w porównaniu z populacjami bez cukrzycy.

Pacjenci z cukrzycą wykazują upośledzoną chemotaksję neutrofili, aktywność fagocytarną i mikrobójczą, co przyczynia się do wysokiej podatności na infekcje. Wykazano, że nieprawidłowa infiltracja komórkowa, niewystarczająca aktywacja makrofagów, zmniejszone uwalnianie TNFα, IL-1β i VEGF z makrofagów oraz upośledzona funkcja leukocytów mają negatywny wpływ na gojenie się ran u osób z cukrzycą.

Fibroblasty z owrzodzeń stopy cukrzycowej charakteryzują się silnie zmniejszoną odpowiedzią proliferacyjną na czynniki wzrostu i upośledzoną sygnalizacją, co skutkuje zmniejszonym tworzeniem tkanki ziarninowej .

Od 30 do 50% pacjentów z cukrzycą cierpi na neuropatię obwodową, która zwiększa ryzyko rozwoju owrzodzenia i predysponuje ich do opóźnionej naprawy tkanki skórnej. W chorobie cukrzycowej cały rdzeń neuropeptydów jest silnie dysregulowany, np. SP, NPY, CGRP, a CRF, α-MSH i NT. Neuropeptydy te odgrywają kluczową rolę w kilku etapach WH, działając jako chemoatraktanty, modulując przepuszczalność naczyń krwionośnych, poprawiając adhezję leukocytów, regulując ekspresję cytokin, stymulując proliferację komórek śródbłonka i zwiększając uwalnianie VEGF. Ogólna zmieniona ekspresja neuropeptydów prowadzi do dysregulacji cytokin w skórze, co skutkuje upośledzeniem gojenia się ran. Nadmierna aktywacja MMP-2 i MMP-9 w połączeniu z utrzymującym się stresem nitrozacyjnym i oksydacyjnym oraz nadmiernym tworzeniem zaawansowanych produktów końcowych glikacji prowadzi do niestabilności ECM i rozpadu istotnych białek macierzy oraz czynników wzrostu. Osoby z cukrzycą wykazują opóźnioną reepitelializację i zmienioną wrażliwość na VEGF, co skutkuje zmniejszoną angiogenezą.

Wreszcie, pacjenci z cukrzycą są silnie predysponowani do poważnych chorób współistniejących, z których każda z osobna i razem są funkcjonalnie powiązane z upośledzonym gojeniem się ran, jak szczegółowo przeanalizowano poniżej.

Choroba sercowo-naczyniowa ma decydujące znaczenie dla WH i dalszej kaskady patologii

Ogólnie, choroby naczyniowe skutkujące miejscowym i/lub ogólnoustrojowym niedokrwieniem silnie wpływają na procesy gojenia, z powodu niedostatecznego zaopatrzenia w tlen i zmniejszonego poziomu niezbędnych składników odżywczych dostarczanych do tkanek. Przewlekłe nie gojące się rany powstałe w obrębie kończyn dolnych są typowym powikłaniem zaawansowanej cukrzycy opisanej powyżej. Istotną rolę odgrywa również komponenta sercowa. Wykazano, że niewydolność serca jest czynnikiem predykcyjnym dla opóźnionego gojenia się owrzodzeń stopy cukrzycowej i jest silnie związana ze złym rokowaniem. Ponadto, niewydolność serca jest niezależnym czynnikiem ryzyka dla żylnych owrzodzeń nóg .

Z samego statystycznego punktu widzenia, owrzodzenia żylne dotykają do 2,5 miliona pacjentów rocznie w USA na przykład, poważnie obniżając jakość życia pacjentów i negatywnie wpływając na opiekę medyczną jako całość . Jednak wczesna/przewidywalna diagnoza, a następnie odpowiednio wczesna prewencja mogą pomóc odpowiednim kohortom pacjentów uniknąć poważnych powikłań związanych z upośledzeniem WH. Na przykład, krytyczne niedokrwienie kończyn (CLI) charakteryzuje się nie gojącymi się owrzodzeniami. Wykazano jednak, że dobrze ukierunkowane procedury prewencyjne, takie jak rewaskularyzacja wewnątrznaczyniowa, zdolne do przywrócenia dopływu krwi do tkanek, skutecznie poprawiają jakość gojenia się ran.

Innym przykładem zaburzonego gojenia się ran jest owrzodzenie żylne. Dokładny mechanizm leżący u podstaw tej patologii nie jest jeszcze dobrze poznany, jednak za główną przyczynę choroby i jej powikłań uważa się nadciśnienie żylne wynikające z refluksu żylnego. Te rany, jeśli stają się trwałe, zostały zgłoszone jako prowadzące do złośliwej transformacji przewlekłych owrzodzeń nóg, zapewniając w ten sposób wyraźny funkcjonalny związek dla kaskady patologii rozwijanych w wyraźnej sekwencji, a mianowicie, nieleczona trwała choroba naczyniowa skutkująca przewlekłymi nie gojącymi się ranami kończącymi się agresywnym rozwojem nowotworu w miejscu rany.

Rak i upośledzone gojenie ran: wieloaspektowe powiązania

Gojenie ran z jednej strony i patologie nowotworowe z drugiej strony to dwa obszary, które charakteryzują się wieloaspektowymi powiązaniami między sobą, jak również z innymi wysoce istotnymi obszarami medycznymi wymienionymi powyżej. Poniżej przedstawiamy kilka przykładów wielofunkcyjnych powiązań silnie popartych niezależnymi badaniami, dostępnymi danymi i źródłami literaturowymi:

1. Przewlekłe nie gojące się rany-wysokie ryzyko transformacji nowotworowej dotkniętej tkanki

2. Odpowiednie choroby genetyczne (np. Zespół Downa)-wzmożony stres (nadmierna produkcja SOD2)-niewystarczające procesy naprawcze-silna predyspozycja do upośledzonego gojenia ran i nowotworów

3. Niedożywienie-niefizjologicznie niskie BMI-upośledzone gojenie ran i złe rokowanie w chorobie przerzutowej

4. Otyłość-ryzyko cukrzycy-ryzyko przewlekłej CVD-silna predyspozycja do przewlekłych niegojenia się ran i nowotworów

5. Systemowa hipoksja – upośledzone gojenie się ran i silna predyspozycja do agresywnej choroby przerzutowej

6. Przewlekłe procesy zapalne – przewlekłe nie gojące sięPrzewlekłe procesy zapalne – przewlekłe nie gojące się rany, które ulegają stagnacji we wczesnej fazie zapalnej, ale nie przechodzą w późniejsze fazy gojenia – zwiększone ryzyko nowotworów w wyniku przewlekłego zapalenia

7. Choroby autoimmunologiczne – silna predyspozycja do upośledzonego gojenia ran i nowotworów

8. Na poziomie molekularnym, niefizjologicznie podwyższona aktywność metaloproteinaz (w szczególności MMP-2 i MMP-9) oraz dysregulacja kompleksów enzymatycznych MMP/TIMP są charakterystyczne zarówno dla upośledzonego gojenia ran, jak i agresywnej promocji nowotworów i przerzutów

Wszystkie wymienione wyżej kaskady wymagają szerokiej uwagi na poziomie badań podstawowych i kompleksowego podejścia do opieki zdrowotnej.

Przyczynowość pomiędzy WH a rakiem została wykazana obustronnie:

• Przewlekłe nie gojące się rany mogą prowadzić do rozwoju raka; niektórzy autorzy charakteryzują nowotwory jako “rany, które się nie goją”.

• Pacjenci z nowotworami często wykazują opóźnione i upośledzone gojenie się ran; te upośledzenia zmniejszają skuteczność leczenia i przyczyniają się do agresywnej choroby przerzutowej

• Gojenie się ran i rozwój nowotworów mają wspólne mechanizmy komórkowe i molekularne

Kontekstowo, niezależne badania wskazują, że środowisko gojenia się ran stanowi matrycę oportunistyczną dla wzrostu nowotworu. Na przykład, ludzki rak podstawnokomórkowy został zaobserwowany w obszarach gojenia się ran, w tym w miejscach szczepień, operacji, oparzeń i urazów. Modelowanie raka piersi u myszy wykazało, że rana obok guza znacznie zwiększa rozmiar guza, a wstrzykiwanie płynu z rany w pobliżu miejsca guza powoduje silnie promowany wzrost guza. Dodatkowo wykazano, że ostry stan zapalny wywołany przez biopsję w mysim modelu sutka zwiększa ryzyko rozwoju przerzutów obwodowych. Jest to prawdopodobnie spowodowane stanem zapalnym w guzach pierwotnych i w narządach docelowych, sprzyjającym wysiewowi uwolnionych komórek nowotworowych .

Występowanie guza wydaje się hamować gojenie ran skórnych. W konsensusie, badanie o małej wielkości próby zarejestrowało wyższe wskaźniki nie gojących się ran u pacjentów z rakiem. W innym badaniu analizowano zmiany komórkowe i molekularne procesu gojenia ran skórnych u szczurów z rakiem jamy ustnej. Na poziomie makroskopowym wykazano zmniejszone tempo zamykania się ran w porównaniu z grupą kontrolną bez nowotworu. Na poziomie mikroskopowym wykryto zwiększoną liczbę niedojrzałych makrofagów w obszarze rany, co wskazuje na niekorzystny wpływ na proces gojenia. U myszy noszących guzy zaobserwowano zmniejszone dojrzewanie tych makrofagów, co negatywnie wpływa na procesy zapalne gojenia się ran. Guzy obniżają poziom ekspresji genów immunomodulacyjnych Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 i Cxcl1, które są niezbędne do fizjologicznego gojenia się ran. Biorąc pod uwagę powyższe dane razem, jest oczywiste, że w szczególności, fizjologiczna rekrutacja komórek odpornościowych oraz inicjacja i rozwiązanie odpowiedzi zapalnej są tłumione w obecności guza przyczyniając się do upośledzenia gojenia ran .

Oprócz mechanizmów molekularnych i komórkowych związanych z rozwojem guza pierwotnego, upośledzone gojenie ran u pacjentów z rakiem może wtórnie wynikać z ogólnoustrojowych efektów toksycznych leczenia przeciwnowotworowego, takich jak napromienianie i chemioterapia . Wreszcie, w większości badań około 40 do 80% pacjentów z rakiem jest przedstawianych jako niedożywionych, co zwiększa ich podatność na infekcje i ogólną tendencję do opóźnionego gojenia się ran. W tym celu proszę zapoznać się z podrozdziałem “Zakażenie” zamieszczonym poniżej.

Zakażenie upośledza procesy gojenia gospodarza

Zakażenie rany jest czynnikiem zewnątrzpochodnym silnie opóźniającym procesy gojenia. Żywe bakterie i toksyny bakteryjne – jedne i drugie prowadzą do silnego wychwytu i przedłużonej aktywności cytokin prozapalnych, nadmiernej odpowiedzi zapalnej i uszkodzenia uszkodzonych tkanek. Z kolei rekrutujące się komórki zapalne, jak również same inwazyjne bakterie przyczyniają się do nadekspresji metaloproteaz macierzy degradujących ECM oraz czynników wzrostu przeciążających łożysko rany. Niektóre patologie, takie jak cukrzyca, są znane z tego, że zwiększają ryzyko przewlekłych infekcji, ze względu na synergiczne efekty nieskutecznej odpowiedzi immunologicznej z jednej strony, a z drugiej strony ogólnoustrojowego niedostatecznego zaopatrzenia w tlen – oba dramatycznie zwiększające ryzyko infekcji .

Bakterie patogenne kolonizujące przewlekłe rany często tworzą biofilmy składające się z zagregowanych bakterii osadzonych w samoistnie wydzielanej zewnątrzkomórkowej macierzy polisacharydowej. Biofilmy te zapewniają żywicielom bakterii wysoce ochronne środowisko, czyniąc je bardziej odpornymi na wszelkie kuracje antybiotykowe. Tworzenie się błon bakteryjnych w obrębie rany upośledza kluczowe procesy gojenia, takie jak zapalna odpowiedź immunologiczna, tworzenie tkanki ziarninowej i reepitelializacja zranionej tkanki gospodarza .

.