Urodzona jako córka stolarza i położnej w południowych stanach USA, edukacja muzyczna Leontyne Price rozpoczęła się bardzo wcześnie. Brała lekcje gry na pianinie i śpiewała w kościele metodystów św. Pawła w Laurel. Później studiowała edukację muzyczną w College of Educational and Industrial Arts w Wilberforce. Po ukończeniu studiów wyjechała do Nowego Jorku i została przyjęta do słynnej Juilliard School of Music w Nowym Jorku, gdzie studiowała śpiew u Florence Ward Kimball. Jej pierwszą rolą operową była Mistress Ford w Falstaffie Verdiego w produkcji uniwersyteckiej.
Później zaangażowała się w broadwayowską produkcję Porgy and Bess, z którą odbyła tournée po świecie w 1952 roku. Jej partner William Warfield (1920-2002), który śpiewał Porgy’ego, również na krótko został jej mężem. Ponownie rozstali się już w 1967 roku, ale rozwód małżeństwa nastąpił dopiero w 1973 roku.
W latach 50. Leontyne Price wielokrotnie występowała na scenach operowych i koncertowych oraz w telewizji w USA. Jej międzynarodowy przełom nastąpił w Europie: w 1958 roku zadebiutowała pod batutą Herberta von Karajana w tytułowej roli Aidy w Operze Wiedeńskiej, a rok później w londyńskiej Covent Garden. Przez wiele lat związana była z Herbertem von Karajanem: Na Festiwalu w Salzburgu Leontyne Price wystąpiła pod jego dyrekcją jako Donna Anna w Don Giovannim (1960/61) oraz jako Leonora w Il trovatore Verdiego (1962/63); Price śpiewała również Leonorę na Wielkanocnym Festiwalu w Salzburgu (1977). W tej roli – i ponownie pod dyrekcją Karajana – pożegnała się również z Wiedeńską Operą Państwową (1977).
Leontyne Price była pierwszą czarnoskórą kobietą, która zaśpiewała główną rolę (Aidę) w mediolańskiej La Scali 21 maja 1960 r.
1961 r. świętowała wielki sukces w Metropolitan Opera w Nowym Jorku, debiutując jako Leonora w Il trovatore Verdiego, otrzymując 42-minutową owację na stojąco. Od tej pory przez ponad 20 lat była jedną z najważniejszych śpiewaczek tego domu. Najbardziej znana jest z interpretacji Aidy, która była jednocześnie jej pożegnaniem ze sceną w 1985 roku.
Oprócz głównych ról mozartowskich i verdiowskich, w repertuarze Price’a znajdowały się liczne role koncertowe. Wśród wielu innych wyróżnień, otrzymała 15 nagród Grammy za swoje nagrania.
Po atakach terrorystycznych z 11 września 2001 roku, Leontyne Price wystąpiła w Carnegie Hall po raz ostatni w koncercie dobroczynnym. Mieszka w nowojorskiej dzielnicy Greenwich Village. W 1962 r. została wybrana do Amerykańskiej Akademii Sztuki i Nauki. W 2012 roku została honorowym członkiem American Academy of Arts and Letters.
.