Normalne (nerkowe) postępowanie z białkami o łańcuchach lekkich
Łańcuchy lekkie (masa cząsteczkowa 22,000 d) są polipeptydami syntetyzowanymi przez komórki plazmatyczne i łączonymi z łańcuchami ciężkimi w celu utworzenia różnych klas immunoglobulin, na przykład immunoglobuliny G (IgG), immunoglobuliny M (IgM) i immunoglobuliny A (IgA). Komórki plazmatyczne normalnie wytwarzają niewielki nadmiar łańcuchów lekkich, które są albo wydalane, albo katabolizowane przez nerki.
Łańcuchy lekkie są podzielone na 2 główne klasy oparte na sekwencji aminokwasów w stałej części łańcucha polipeptydowego i są oznaczone jako kappa i lambda. Są one dalej podzielone na co najmniej 10 podtypów (4 kappa i 6 lambda) w oparciu o sekwencję aminokwasów w zmiennym regionie łańcucha polipeptydowego. Poszczególne immunoglobuliny mają łańcuchy lekkie kappa lub lambda, ale nie oba.
Łańcuchy lekkie kappa zwykle istnieją jako monomery (22 000 d) i dlatego są wystarczająco małe, aby być filtrowane przez kłębuszek, ale mogą istnieć jako dimery. Łańcuchy lekkie lambda zwykle występują jako dimery (44,000 d) i dlatego są mniej prawdopodobne, że zostaną przefiltrowane i pojawią się w moczu. Czasami łańcuchy lekkie typu kappa lub lambda mogą tworzyć tetramery (88 000 d), które nie są filtrowane, a pacjent może mieć białkomocz lekko-łańcuchowy bez białkomoczu lekko-łańcuchowego.
Nerka jest głównym miejscem metabolizmu białek lekko-łańcuchowych. Przefiltrowane białka lekko-łańcuchowe, wchłaniane ponownie przez komórki kanalików proksymalnych za pośrednictwem tandemowych receptorów megalina/kubilina, są katabolizowane przez enzymy lizosomalne. Proces ten jest niezwykle wydajny i tylko niewielka ilość białek lekkich pojawia się w moczu.
Metabolizm (katabolizm) tych odfiltrowanych białek lekkich zależy od prawidłowej funkcji komórek kanalików proksymalnych, a uszkodzenie tych komórek może powodować zwiększone wydalanie białek lekkich w moczu. Stąd białka lekkich łańcuchów pojawiają się w moczu w wysokim stężeniu albo wtedy, gdy produkcja białek lekkich łańcuchów jest znacznie zwiększona, albo gdy zdolność kanalików proksymalnych do reabsorpcji wszystkich filtrowanych białek jest przekroczona.
Glomerulopatyczne łańcuchy lekkich łańcuchów (G-LC) oddziałują z komórkami mezangialnymi i zmieniają homeostazę mezangialną na 2 różne sposoby, w zależności od tego, czy G-LC pochodzi od pacjenta z LCCDD czy z amyloidozą. Z kolei tubulopatyczne łańcuchy lekkie (T-LC) pochodzące od pacjentów z nefropatią szpikową rzutową nie oddziałują znacząco z komórkami mezangialnymi i nie zmieniają homeostazy mezangialnej. Niektóre z tych łańcuchów lekkich są toksyczne dla komórek kanalików proksymalnych i indukują cytokiny zapalne/prozapalne, które mogą przyczyniać się do choroby nerek w szpiczaku.
Białka lekkich łańcuchów mogą manifestować się w moczu z powodu następujących czynników:
-
Bezobjawowy białkomocz łańcuchów lekkich
-
Zaburzenia czynności kanalików proksymalnych (tj. zespół Fanconiego)
-
Choroba odkładania łańcuchów lekkich (tj. guzkowe stwardnienie kłębuszków nerkowych lub, rzadko, glomerulonephritis)
-
Nefropatia odlewowa
-
Amyloidoza
Punkt izoelektryczny (pI) łańcucha lekkiego może być ważnym wyznacznikiem jego potencjału do wywoływania uszkodzenia nerek. Białka o stosunkowo wysokim pI (> 5,8-6) wydają się być bardziej prawdopodobne, aby być związane z niewydolnością nerek. Te łańcuchy lekkie mają ładunek kationowy przy kwaśnym pH moczu w nefronie dystalnym. Pozwala im to na interakcję z anionową mukoproteiną Tamm-Horsfalla, tworząc w ten sposób odlewy obstrukcyjne. Jednak niektórzy badacze nie byli w stanie potwierdzić korelacji między nefrotoksycznością a pI lekkich łańcuchów białek.
Zespół Fanconiego (dysfunkcja kanalików proksymalnych)
Zespół Fanconiego jest uogólnioną dysfunkcją kanalika proksymalnego, powodującą różnego stopnia utratę fosforanów, glukozy, aminokwasów i wodorowęglanów przez kanalik proksymalny. Może ona występować jako zaburzenie dziedziczne (u dzieci) lub jako postać nabyta. Postacie nabyte u dorosłych są zwykle związane z paraproteinemiami.
Białka lekkich łańcuchów są katabolizowane w kanalikach proksymalnych, a ich klirens zmienia się odwrotnie do klirensu kreatyniny. Zwiększone stężenie łańcuchów lekkich wywiera toksyczny wpływ na czynność kanalików nerkowych; w zależności od miejsca działania może to powodować następujące skutki:
-
Zespół Fanconiego (zaburzenie czynności kanalików proksymalnych)
-
Kwasica dystalnych kanalików nerkowych
-
Cukrzyca nefrogenna
.
Choroba odkładania łańcuchów lekkich
Choroba odkładania łańcuchów lekkich (LCDD) jest chorobą ogólnoustrojową spowodowaną nadprodukcją i pozakomórkowym odkładaniem monoklonalnych łańcuchów lekkich.
Odkładanie nie oznacza patogenności. Odkładanie łańcuchów lekkich podobne do LCDD w IF, ale bez lub ze skąpymi ziarnistymi elektronowo gęstymi złogami w błonie podstawnej kanalików, bez zmian kłębuszkowych lub pogrubienia błony podstawnej kanalików zostało opisane przez Lin i Gallo. W około 80% przypadków złogi te składają się z łańcuchów lekkich kappa, a nie lambda, są ziarniste, nie tworzą fibryli ani beta-plecionych blaszek i są negatywne dla czerwieni Kongo, tioflawiny T lub białka amyloidowego (SAP). Stały region łańcucha lekkiego immunoglobuliny jest odkładany w tym zaburzeniu, w porównaniu z fibrylami amyloidu AL, które pochodzą z regionu zmiennego łańcuchów lekkich.
Patogeneza miażdżycy kłębuszków nerkowych w LCDD nie jest całkowicie jasna, ale patogenne łańcuchy Ig stymulują komórki mezangialne do wydzielania składników macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez czynniki wzrostu, zwłaszcza transformujący czynnik wzrostu-beta, który działa jak autokoid i promuje komórki do produkcji białek macierzy, takich jak kolagen typu IV, laminina, fibronektyna i tenascyna.
Nerka szpiczakowa (nefropatia odlewowa)
Ponad 50% pacjentów ze szpiczakiem mnogim umiera z powodu niewydolności nerek, a duża liczba tych zgonów jest błędnie przypisywana tzw. nerce szpiczakowej. Nerka szpikowa jest jednak tylko jedną z kilku przyczyn dysfunkcji nerek u chorych na szpiczaka mnogiego, w której obserwuje się specyficzne białkowe odlewy blokujące kanaliki dystalne i przewody zbiorcze.
Faktory, które mogą przyczyniać się do nefropatii odlewowej szpiczaka obejmują następujące elementy:
- Bezpośrednia toksyczność nienaruszonych łańcuchów lekkich dla komórek kanalików (w porównaniu z odkładaniem fragmentów łańcuchów lekkich w chorobie odkładania łańcuchów lekkich lub amyloidozie)
- Tworzenie kompleksów białkowych w dystalnym nefronie
- Płyn kanalikowy pH
- Zmniejszenie nerkowego przepływu osocza i szybkości filtracji kłębuszkowej (tj, zmniejszony przepływ moczu)
- Nierówności elektrolitowe w układzie (np. hiperkalcemia, hiperurykemia, hiperwiskotyczność i odwodnienie)
Współczesne stosowanie któregokolwiek z poniższych leków może nasilić ostre uszkodzenie nerek:
-
Środki kontrastowe promieniotwórcze
-
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
-
Inhibitory konwertazy angiotensyny-.inhibitory konwertazy lub blokery receptora angiotensyny
Amyloidoza
Adams prawdopodobnie rozpoznał związek amyloidozy i szpiczaka mnogiego w 1872r, ale Magnus-Levy zasugerował związek między białkomoczem Bence Jonesa (BJP) i amyloidozą w 1931 roku.
W 1971 r. Glenner i wsp. wykazali, że fibryle amyloidowe pochodzące od pacjenta z pierwotną amyloidozą miały sekwencję aminokwasów prawie identyczną ze zmienną częścią monoklonalnych łańcuchów lekkich (tj. białek Bence Jonesa) i że fibryle amyloidowe mogą być tworzone z białek Bence Jonesa, ustanawiając ostateczny związek między łańcuchami lekkimi immunoglobulin i jednym z rodzajów amyloidu.
Amyloid nie jest pojedynczą substancją, ale rodziną złożonych glikoprotein o zmiennym składzie, które ulegają transformacji (misfolding) do z beta-pleated fibryli. Amyloidy mają wspólną charakterystyczną ultrastrukturę (nierozgałęziające się fibryle o szerokości 7,5-10 nm i nieokreślonej długości) oraz właściwości cynktorialne (zielona dwójłomność przy barwieniu czerwienią Kongo i intensywna żółto-zielona fluorescencja przy barwieniu tioflawiną T) i wiążą się z amyloidem P (SAP). Rozpoznaje się kilka form amyloidozy w zależności od charakteru białka prekursorowego.
AmyloidAL
Łańcuchy lekkie immunoglobuliny są głównym składnikiem tych białek, co stwierdza się u pacjentów z amyloidozą pierwotną i szpiczakiem mnogim. Wśród chorych na szpiczaka mnogiego u 6-24% rozwija się amyloidoza. I odwrotnie, wśród pacjentów z amyloidozą pierwotną (AL), znaczna część ma lub w końcu rozwija dyscrazję komórek plazmatycznych z plazmacytozą w szpiku kostnym, łańcuchami lekkimi immunoglobulin w surowicy i białkami Bence-Jonesa.
Amyloid AA (SAA)
Głównym składnikiem amyloidu AA jest białko składające się z 76 aminokwasów o masie cząsteczkowej 8500 d, które nie jest związane z immunoglobulinami. Ten typ występuje u pacjentów z amyloidozą wtórną związaną z przewlekłymi infekcjami lub stanami zapalnymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, kiła i przewlekłe zapalenie kości i szpiku kostnego.
Transtyretyna (TTR; prealbumina)
Transtyretyna typu dzikiego lub niezmutowana w amyloidozie starczej i postać zmutowana w amyloidozie rodzinnej.
Amyloidoza związana z dializą beta-2 mikroglobuliny
Czynniki, które decydują o fibrylarnym lub ziarnistym odkładaniu się danego monoklonalnego łańcucha lekkiego są niejasne i wydają się być zależne od właściwości biochemicznych lub łańcuchów lekkich oraz od tego, czy są one nienaruszone, czy we fragmentach. Wykazano, że łańcuchy lekkie ulegają samoasocjacji tworząc agregaty o dużej masie cząsteczkowej, które odkładają się w tkankach z lub bez tworzenia fibryli. Ładunek netto białka może być ważnym czynnikiem determinującym potencjał amyloidogenny.
Badania na modelach zwierzęcych i badania in vitro amyloidozy wtórnej (AA) sugerują, że w odpowiedzi na przewlekły uraz, monocyty są aktywowane i uwalniają interleukinę 1, która działa na wątrobę w celu indukcji syntezy białka prekursorowego oznaczonego jako amyloid surowicy (SAA). SAA jest następnie degradowany przez makrofagi pod wpływem pewnych czynników wzmacniających, zwanych kofaktorami, takich jak składnik P amyloidu surowicy (SAP), glikozaminoglikany i niektóre apolipoproteiny (E i J), przy czym nie jest jasne, czy te kofaktory odkładają się podczas fibrylogenezy, czy po zdarzeniu fibrylogennym.
.