Wprowadzenie

Prolactinomas to guzy produkujące prolaktynę (PRL), które stanowią około 40% wszystkich nowotworów wydzielających hormony przysadki u dorosłych. Do 90% z nich to mikroprolaktynoma. Mogą być leczone farmakologicznie, co jest leczeniem pierwszego wyboru, chirurgicznie lub radioterapią. Prolaktynoma dzieli się w zależności od ich średnicy1 na mikroprolaktynoma (poniżej 1 cm, wewnątrzgruczołowe) i makroprolaktynoma (równe lub większe od 1 cm).2 Te ostatnie mogą być dalej klasyfikowane w zależności od ich zachowania klinicznego jako nieinwazyjne, jeśli są ograniczone do sella turcica, lub jako inwazyjne, jeśli dotyczą struktur otaczających. Mikroprolaktynoma są częstsze u kobiet, podczas gdy makroprolaktynoma występują zwykle u mężczyzn.3

Na ogół mikroprolaktynoma rośnie powoli i rzadko przekształca się w makroprolaktynoma, podczas gdy makroprolaktynoma, z drugiej strony, zwykle stopniowo zwiększa swoją wielkość,4 co sugeruje z natury inny typ zachowania między tymi dwoma typami guzów.

Celem leczenia jest przywrócenie funkcji gonad i kontrola objawów, normalizacja stężenia PRL, zmniejszenie wielkości guza, zahamowanie wzrostu guza i zapobieganie zajęciu okolicznych struktur.5

Terapia agonistami dopaminy (DA) jest leczeniem pierwszego rzutu w leczeniu prolactinoma, niezależnie od wielkości guza. Jest ona skuteczna w większości przypadków, z wyjątkiem niektórych pacjentów, u których konieczna jest operacja i/lub radioterapia z powodu niewystarczającej odpowiedzi na DA. Są to dwie stosunkowo skomplikowane metody leczenia i nie zawsze są skuteczne. Ponadto oba wiążą się z wysokim odsetkiem nawrotów6 i mogą powodować działania niepożądane, takie jak niedoczynność przysadki, dlatego są zwykle zarezerwowane dla przypadków, w których konwencjonalne leczenie medyczne jest niewystarczające.

Bromokryptyna była pierwszym DA stosowanym w leczeniu hiperprolaktynemii, a ponieważ nie wiązała się z niekorzystnym wpływem na rozwój płodu, jest jedynym DA zatwierdzonym do leczenia prolactinoma w ciąży.1,4 Pozostałe dwa najczęściej stosowane DA to kabergolina i chinagolid. Wszystkie trzy są skuteczne w normalizacji stężenia PRL i przywróceniu funkcji gonad, a po kilku latach leczenia są nawet skuteczne leczniczo. Jednak ich długoterminowa skuteczność nie została w pełni oceniona.

Niniejsze badanie ma na celu opisanie głównych cech klinicznych i długoterminowych wyników dotyczących objawów, wielkości guza i możliwości wyleczenia serii pacjentów z mikroprolaktynoma leczonych wyłącznie terapią DA. Rozważymy kryteria wyleczenia i przeanalizujemy optymalny czas trwania leczenia, aby je osiągnąć bez nawrotów po odstawieniu leków. Ponadto naszym celem jest opracowanie praktycznego klinicznie algorytmu postępowania i obserwacji mikroprolaktynoma z zastosowaniem terapii DA oraz zbadanie, które zmienne mogą determinować skuteczną odpowiedź terapeutyczną na te leki.

Materiał i metody

Przeprowadziliśmy retrospektywne badanie serii 82 pacjentów z prolaktynoma, którzy byli obserwowani w naszym ośrodku od 1975 do 2010 roku. Z analizy wyłączono makroprolaktynoma, przypadki, które były leczone chirurgicznie lub radioterapią oraz osoby z mniej niż 2-letnim okresem obserwacji, pozostawiając łącznie 57 pacjentów z mikroprolaktynoma, z których wszyscy byli kobietami. Biorąc pod uwagę fakt, że żadna z nich nie mogła być uznana za wyleczoną przed upływem 4 lat, dodatkowo wykluczono 10 kolejnych pacjentek, które były leczone medycznie przez okres krótszy niż 4 lata i nie były wyleczone, tak więc ostateczna próba obejmowała łącznie 47 kobiet.

Kryteria wycofania leczenia

• –

  Ustąpienie objawów (amenorrhea, galactorrhea, ból głowy, itp.).

• –

  Zniknięcie guza przysadki: prawidłowe obrazowanie rezonansu magnetycznego (MRI) lub pierwotne puste jądro (PES).

• –

  Poziom PRL

ng/mL, przy odpowiedniej dawce DA, w okresie co najmniej 2 lat.

–

Progresywne zmniejszanie dawki DA aż do całkowitego odstawienia, po roku, w którym poziom PRL utrzymywał się

ng/mL przy minimalnej dawce DA.

–

Wyleczenie zdefiniowano jako utrzymywanie się wyżej wymienionych cech (z poziomami PRL

ng/mL) przez okres co najmniej 2 lat po odstawieniu DA.Zmienne badania i techniki

Tabela 1 podsumowuje dane kliniczne i analityczne zebrane w naszym badaniu. Ocena morfologiczna przysadki została przeprowadzona przy użyciu MRI przysadki przed, w trakcie i po wycofaniu leczenia DA. MRI przysadki wykonano przy użyciu magnesu o wysokim natężeniu pola (jednostka 1,5T), z 7-11, 2-3mm plasterkami i rozdzielczością przestrzenną 0,70-0,97mm, przed i po podaniu gadolinu. Obrazy sklasyfikowano jako prawidłową przysadkę, pozostałość guza wewnątrzgruczołowego lub PES.

Po odstawieniu leczenia MRI powtarzano co 6 miesięcy w ciągu pierwszego roku, a następnie co roku.

Analiza statystyczna

Zmienne kategoryczne są przedstawione jako częstości. Zmienne ilościowe są wyrażone jako średnia, odchylenie standardowe (SD), minimum i maksimum. W przypadku zmiennych, które nie podlegały rozkładowi normalnemu, opisano ich medianę i zakres międzykwartylowy.

Związek między zmiennymi kategorycznymi oceniano za pomocą testu chi kwadrat Pearsona (χ2) (dokładny test Fishera w razie potrzeby). Zmienne ilościowe oceniano dla każdej niezależnej zmiennej kategorycznej za pomocą testu t-Studenta (porównania jednozmiennowe z 2 kategoriami).

Wartości p były dwustronne, a istotność statystyczną uznawano, gdy p

0,05. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu programu SPSS wersja 15.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL, USA).Wyniki

Wiek w chwili rozpoznania wynosił 29,9±8,3 (16-45) lat, a wyjściowe stężenie PRL w surowicy 129,5±87,8 (33-522)ng/mL. Okres obserwacji wynosił 16,2±8,0 (4-35) lat. Leczenie medyczne było zalecane przez okres 12,8±6,7 (2-27) lat.

W pozostałych analizach wyniki wyrażono oddzielnie dla wyleczonych i niewyleczonych kobiet, jak pokazano w tabeli 2.

Dyskusja

Optymalny czas trwania leczenia DA w przypadku mikroprolaktynoma jest obecnie przedmiotem debaty i kilku ekspertów uważa, że konieczne jest dożywotnie przepisywanie DA. W rzeczywistości w badaniu przeprowadzonym wśród endokrynologów w Wielkiej Brytanii7 zaobserwowano, że 20% z nich nigdy nie podjęło próby wycofania leczenia.

W licznych doniesieniach opublikowano dane dotyczące skuteczności leczenia DA w kontrolowaniu objawów, ale nie oceniano w nich w pełni wskaźników remisji i późniejszej obserwacji. Webster i wsp.8 opisali przedłużone leczenie kabergoliną w 162 przypadkach, ale ich obserwacje były ograniczone do 7-miesięcznego okresu obserwacji. Verhelst i wsp.9 badali 455 pacjentów z mikroprolaktynoma, którzy również byli leczeni kabergoliną przez okres 28 miesięcy, ale było to badanie, którego głównym celem była ocena tolerancji i skuteczności, a kabergolina była zamieniana na bromokryptynę w przypadkach, w których obserwowano nietolerancję lub oporność na leczenie. W naszym badaniu oceniano jedynie mikroprolaktynoma u 47 kobiet, ale okres obserwacji trwał 16,2±8,0 lat.

Jedną z największych serii chorych jest seria opisana przez Webstera i wsp,10 obejmująca łącznie 459 przypadków, ale porównywano w niej jedynie skuteczność kabergoliny i bromokryptyny przez okres 6 miesięcy. Passos i wsp.11 przedstawili 131 chorych leczonych wyłącznie bromokryptyną przez 47 miesięcy. Zaobserwowali, że 64% mikroprolaktynoma pozostawało w remisji 44 miesiące po odstawieniu leczenia. Colao i wsp.12 oceniali 200 pacjentów z hiperprolaktynemią (105 mikroprolaktynoma), którzy otrzymywali leczenie kabergoliną przez średni okres 4 lat, i zaobserwowali remisję ocenianą na 69%.

W ostatnim czasie zaproponowano kilka kryteriów dotyczących optymalnego czasu odstawienia leczenia. Na przykład Colao i wsp.12 proponują utrzymanie leczenia kabergoliną przez 36-48 miesięcy. Przerywają oni leczenie, gdy poziom PRL jest prawidłowy, a rok po uzyskaniu ujemnego wyniku MRI przysadki lub zmniejszeniu wielkości guza o co najmniej 50%. Komitet ekspertów Pituitary Society opowiada się za co najmniej 3-letnim okresem leczenia, z prawidłowymi poziomami PRL w trakcie terapii DA i znaczącą redukcją guza, przed wycofaniem leków.

Inne publikacje4,12-14 zwracają uwagę, że prawidłowy MRI przysadki 1 rok po usunięciu leczenia nie wystarcza, aby uniknąć nawrotu mikroprolaktynoma i sugerują, że terapia DA powinna być utrzymana przez co najmniej 2 lata po tym, jak nie widać pozostałości guza lub zweryfikowano znaczącą redukcję o co najmniej 50%.

Objawy kliniczne zwykle ustępują po kilku tygodniach od rozpoczęcia terapii DA, ale ta normalizacja kliniczna nie musi oznaczać definitywnego wyleczenia, ponieważ nawrót objawów może nastąpić 2-3 tygodnie po zaprzestaniu leczenia. Rozsądne wydaje się zatem ścisłe monitorowanie badań obrazowych przysadki co najmniej raz w roku i wstrzymanie się z próbą odstawienia leczenia do czasu ustąpienia resztek guza.

Colao i wsp.12 utrzymali leczenie DA przez średni okres 4 lat; w ich serii nawrót hiperprolaktynemii obserwowano u 30% pacjentów, nawet w przypadkach, w których nie było dowodów na obecność guza przysadki, chociaż nawrót był częstszy u pacjentów z pozostałością guza w momencie odstawienia DA.

W naszej serii średni czas 6 lat był konieczny do osiągnięcia normalizacji MRI przysadki lub rozwoju PES i spełnienia kryteriów remisji. Sprzyjałoby to zaleceniu kontynuowania leczenia DA przez co najmniej 2-3 lata po tym, jak w MRI przysadki nie są widoczne resztki guza. Dlatego uważamy, że PES nie musi wiązać się z remisją microprolactinoma,15,16 a potwierdza to fakt, że PES obserwowano w 2 z 20 przypadków, których nie uznano za wyleczone.

Colao i wsp.12 sugerowali, że jeśli obserwuje się zmniejszenie guza o >50%, można przerwać leczenie DA. Jednak później jej grupa4 i inni autorzy1,13,14 zauważyli, że odczekanie 1 roku od normalizacji MRI nie jest wystarczające do uzyskania trwałej remisji i zalecili kontynuację leczenia przez kolejne 2 lub 3 lata. Arafah i Nasrallah17 zachęcają do odczekania co najmniej 5 lub 6 lat przed próbą wycofania leczenia.

Biswas i wsp.7 podali odsetek remisji wynoszący 36% wśród 89 pacjentów leczonych kabergoliną lub bromokryptyną w średnim okresie 3,1 roku, a także zasugerowali, że odsetek remisji obserwowany przez Colao i wsp.12 był przeszacowany. W badaniu Kharlip i wsp.13, w którym opisano ewolucję 31 mikroprolaktynoma, odsetek nawrotów wyniósł 52% 15 miesięcy po wycofaniu leczenia kabergliną po 3,6 latach. Połowa pacjentów, u których uzyskano remisję, była obserwowana przez mniej niż 15 miesięcy, a 64% z nich miało przetrwałe resztki guza, co wskazuje na wyższy odsetek niepowodzeń. W najnowszej metaanalizie Dekkers i wsp.18 dokonali przeglądu 19 publikacji, do których włączono łącznie 743 pacjentów z hiperprolaktynemią. Stwierdzili, że remisję uzyskano u 21% mikroprolaktynoma i zasugerowali co najmniej 3-5-letni okres kontynuacji leczenia DA.

W naszej serii wiek i stężenie PRL w momencie rozpoznania hiperprolaktynemii były podobne do opisywanych przez innych.7,11,13 Młodsze kobiety szybciej osiągały normalizację MRI, były mniej podatne na rozwój PES i spełniały kryteria remisji 3 lata wcześniej niż starsze kobiety.

Większość naszych pacjentów była leczona bromokryptyną, ponieważ jest to najstarszy lek stosowany w postępowaniu medycznym w prolactinomas. Gdy rutynowe schematy leczenia zamieniono na kabaergolinę, remisja nie została osiągnięta wcześniej, a czas leczenia był dłuższy niż u chorych leczonych bromokryptyną. Można to interpretować jako skutek większej skuteczności bromokryptyny, ale należy pamiętać, że chorzy ci byli również młodsi. Co więcej, można również wnioskować, że kobiety te wykazywały większą oporność na bromokryptynę, co determinowało konieczność dłuższego czasu trwania leczenia: “nieleczniczego” przy użyciu bromokryptyny i “leczniczego” przy użyciu kabergoliny.

Jest to sprzeczne z wcześniejszymi publikacjami, które dotyczą wyższości kabergoliny w porównaniu z bromokryptyną w zakresie kontroli hiperprolaktynemii i kurczenia się guza.4,12,14 Uważamy jednak, że ze względu na retrospektywny charakter naszego badania nie jesteśmy w stanie wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących bezpośrednich porównań między tymi dwoma lekami.

Menopauzę obserwowano u 6 pacjentów z prawidłowym MRI i u 3 z przetrwałym resztkowym guzem; potwierdza to, że menopauza niekoniecznie jest czynnikiem prognostycznym determinującym remisję, co zostało również zauważone przez innych.11,12

Nie zaobserwowaliśmy żadnych istotnych różnic w wyjściowych poziomach PRL pomiędzy pacjentami, którzy osiągnęli remisję i tymi, którzy jej nie osiągnęli, co jest zgodne z niektórymi wcześniejszymi doniesieniami,4,11-13,17 ale w przeciwieństwie do innych.7

Niektóre badania4 włączyły do kategorii mikroprolaktynoma obrazy przysadki, w których nie zaobserwowano guza. Uważamy jednak, że jest to kwestia myląca i dlatego nie uwzględniliśmy tej możliwości jako jednego z naszych kryteriów włączenia. Z naszego doświadczenia wynika, że przypadki z hiperprolaktynemią i negatywnym obrazem sprzedaru są często spowodowane równoczesnym stosowaniem leków, a nie mikroprolaktynoma. W ten sposób “spontaniczna remisja” może być w rzeczywistości przypisana odstawieniu samego leku.

Pełna normalizacja obrazowania przysadki nie wydaje się być koniecznym kryterium do zdefiniowania remisji. Wskazane jest jednak, aby przed podjęciem jakiejkolwiek próby wycofania leczenia osiągnięto co najmniej 50% redukcję objętości i normalizację poziomu PRL przy zastosowaniu minimalnych dawek DA.

Wnioski

W niniejszym opracowaniu opracowaliśmy jaśniejsze i prostsze wskazania do wycofania leczenia farmakologicznego mikroprolaktynoma oraz sprecyzowaliśmy kryteria definiujące remisję. Badania obrazowe przysadki odgrywają ważną rolę, choć należy zdawać sobie sprawę z ich ograniczeń dotyczących czułości, a normalizacja lub rozwój PES nie zapewnia jednoznacznie całkowitego i trwałego wyleczenia. U wybranych pacjentów bez objawów i niskiego poziomu PRL przy minimalnych dawkach DA, utrzymujące się pozostałości guza w obrazie mogą być w rzeczywistości spowodowane tkanką włóknistą bez znaczenia klinicznego.

Długotrwałe leczenie nie zawsze jest konieczne, chociaż w niektórych przypadkach mogą być wymagane przedłużone reżimy. W naszym doświadczeniu remisję uzyskano u 57,4% chorych po utrzymaniu DA przez średni okres 11,6±5,3 lat. Żadna z kobiet włączonych do naszego badania nie doświadczyła potwierdzonej remisji przed upływem 4 lat.

Odnosząc się do cech klinicznych związanych z remisją, młodszy wiek był jedynym czynnikiem, który zaobserwowano, aby wpływać na wskaźniki remisji.

Dwa lata bez objawów klinicznych i prawidłowe stężenie PRL po odstawieniu leczenia są rozsądnymi kryteriami do zdefiniowania remisji. Jednak długoterminowe monitorowanie będzie nadal wymagane, ponieważ nawroty opisywano jako występujące nawet po 3 latach.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

.