KLINICYŚCI SĄ obecnie dobrze zaznajomieni z mutacjami BRAF w zaawansowanym czerniaku, ale genomika w tej chorobie to coś więcej niż identyfikacja BRAF i przepisywanie inhibitora BRAF.

Na konferencji 2017 Debates and Didactics Conference, która odbyła się w Sea Island w stanie Georgia, Melinda L. Yushak, MD, MPH, z Emory University, omówiła mutacje poza BRAF V600E – gdzie się ich spodziewać, jak i kiedy je badać oraz jak leczyć pacjentów, którzy je mają.

Częstotliwość mutacji zmienia się w zależności od lokalizacji

MUTACJE SĄ WSPÓŁCZESNE w czerniaku i często wzajemnie się wykluczają. “Zazwyczaj u pacjenta znajduje się tylko jedna mutacja”, powiedziała, a mianowicie BRAF (50%), NRAS (13,25%), MEK1 (6%), KIT (2,6%), CTNNB1 (2%-3%), GNA11 (2%) lub GNAQ (1%).

Ponad 90% czerniaków rozpoznawanych w klinice to czerniaki skórne. Czerniaki skórne często są nosicielami mutacji BRAF (40%-50%) i w mniejszym stopniu mutacji NRAS (15%-20%). Sporadycznie obserwuje się również aberracje KIT, zwykle powstające w miejscach uszkodzonych przez słońce.

Dużo rzadziej występują czerniaki błon śluzowych i czerniaki pokrywy włosowej, czyli zmiany w okolicach pochwy, odbytu, zatok przynosowych oraz na dłoniach i stopach. U tych chorych mutacje BRAF i NRAS są rzadkie, ale u 15% do 40% pacjentów występują mutacje KIT.

Nieco mniej powszechne są czerniaki błony naczyniowej oka, stanowiące 5%. Ponad 80% tych chorych ma mutacje GNAQ lub GNA11 i nie ma dla nich leków celowanych. Pierwotną terapią uveal jest leczenie miejscowe: brachyterapia, wiązka protonów, enukleacja. Ogólne rokowanie jest złe, z 5- i 10-letnim łącznym odsetkiem przerzutów wynoszącym odpowiednio 25% i 34%. Mediana czasu od rozpoznania do zgonu wynosi 6 miesięcy.

Surveillance in Uveal Melanoma

“UNLIKE OTHER CANCERS, metastatic disease in uveal melanoma goes almost exclusively to the liver. Jest to ważne, gdy zastanawiamy się nad możliwościami leczenia miejscowego i rodzajem nadzoru” – powiedział dr Yushak.

W określaniu rokowania, klasyfikacja TNM (tumor, nodal, metastasis) nie jest szczególnie pomocna, ale analiza chromosomów jest informatywna, jak poniżej:

• BRCA1-associated protein (gen BAP1), zlokalizowany na chromosomie 3: monosomia jest związana ze złym rokowaniem.

• Chromosom 8q: Gain wiąże się ze złym rokowaniem.

• Chromosom 6p: Gain wiąże się z lepszym przeżyciem.

• Chromosom 6q: Utrata jest związana z lepszym przeżyciem.

Profilowanie ekspresji genów oparte na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), badające 15 różnych genów, pozwoliło na podzielenie czerniaka błony naczyniowej na dwie klasy. Pacjenci z klasy 1 mają ponad 95% szans na brak przerzutów w ciągu 5 lat, natomiast pacjenci z klasy 2 mają mniej niż 20% szans. Prowadzone są prace nad dalszą subklasyfikacją pacjentów klasy 1 w celu określenia, którzy z nich należą do grupy o dobrym rokowaniu (klasa 1A), a którzy do grupy 5% o gorszych wynikach (klasa 1B).

“Ta informacja jest bardzo pomocna w doradzaniu pacjentom w klinice, ponieważ pozwala nam na stratyfikację pacjentów wysokiego i niskiego ryzyka,” powiedziała. “Pacjenci klasy 1A naprawdę nie potrzebują regularnych wizyt u onkologa medycznego, ponieważ mają niskie ryzyko przerzutów, ale pacjenci klasy 2 muszą się z kimś spotkać, przynajmniej w celu omówienia nadzoru”.

Nie ma obecnie zaleceń dotyczących terapii adiuwantowej dla pacjentów klasy 2, ale jest to aktywny obszar badań, dodała.

Okres obserwacji pozostaje kontrowersyjny. W przypadku wczesnego wykrycia choroby oligometastatycznej pomocna może być ukierunkowana interwencja, ale należy rozważyć jej koszt i ryzyko uzyskania wyników fałszywie dodatnich. Tanie opcje badań przesiewowych, takie jak testy czynnościowe wątroby, mają niską czułość.

“Ponieważ czerniak błony naczyniowej prawie wyłącznie przechodzi do wątroby, nasz algorytm dla pacjentów klasy 2 jest nadzór co 3 miesiące, na ogół na przemian z i USG wątroby,” powiedziała.

Skup się na BRAF

Najbardziej krytyczną mutacją w czerniaku jest, oczywiście, BRAF. Ponad 90% mutacji BRAF znajduje się w kodonie 600, w tym ponad 90% w V600E, około 5% w V600K, a kilka w V600R, V600E2 lub V600D.

“Twierdziłbym, że wszyscy nasi pacjenci z czerniakiem przerzutowym powinni być badani pod kątem mutacji dających się usunąć.”

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

Tweet this quote

Testowanie pod kątem mutacji BRAF może zmienić wyniki leczenia pacjentów. “Istnieją różne opcje leczenia dla pacjentów z określonymi mutacjami, a niektóre z nich wykazały poprawę w zakresie przeżycia całkowitego” – podkreśla dr Yushak. Dla tych pacjentów dostępne są trzy kombinacje inhibitorów BRAF/MEK: wemurafenib (Zelboraf) plus kobimetynib (Cotellic) oraz dabrafenib (Tafinlar) plus trametynib (Mekinist) są zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków; enkorafenib plus binimetynib są w fazie badań klinicznych.

Update on COMBI Trials

UPDATED ANALYSES of the COMBI trials have confirmed multiple benefits of dabrafenib plus trametinib in patients with V600 mutations.

W badaniu COMBI-d, po 3 latach, 22% pacjentów otrzymujących połączenie było wolnych od progresji choroby, w porównaniu z 12% otrzymujących sam dabrafenib (iloraz zagrożeń = 0,71).1 U pacjentów z prawidłowym stężeniem dehydrogenazy mleczanowej (LDH) 3-letnie przeżycie wolne od progresji choroby wynosiło 27% w przypadku połączenia w porównaniu z 17% w przypadku samego dabrafenibu (HR = 0,70). W podgrupie z prawidłowym LDH i chorobą oligometastatyczną (≤ 3 zmiany) liczby te wynosiły odpowiednio 38% i 16% (HR = 0,53). W przypadku przeżycia całkowitego tendencje były podobne, przy czym połączenie dało 3-letnie wskaźniki przeżycia wynoszące 44% ogółem (HR = 0,75) i 62% wśród pacjentów z prawidłowym LDH i oligometastazami (HR = 0,63).

“To jest wielka sprawa dla czerniaka”, skomentowała. “Nadal widzimy pacjentów czerpiących korzyści z tego połączenia 2 do 3 lat po jego zakończeniu”.

Ta kombinacja jest również skuteczna w zwalczaniu przerzutów do mózgu, zgodnie z badaniem fazy II COMBI-MB, w którym odpowiedzi wewnątrzczaszkowe wystąpiły u 44% do 59% pacjentów (w zależności od kohorty), a wskaźniki kontroli choroby wewnątrzczaszkowej wahały się od 75% do 88%.2

“Zaobserwowano dość dramatyczne odpowiedzi wewnątrzczaszkowe” – relacjonuje dr Yushak. W grupie 76 pacjentów, którzy byli bezobjawowi, w dobrym stanie sprawności i bez wcześniejszego leczenia miejscowego, odsetek odpowiedzi wewnątrzczaszkowych wyniósł 58%, a mediana przeżycia wolnego od progresji choroby odpowiednio 44% i 19%.

Najniższy odsetek odpowiedzi – 44% – zaobserwowano u pacjentów z mutacjami V600D, K i R, “ale nadal 44% jest imponujące” – zauważyła. “To badanie, choć dotyczy ograniczonej liczby pacjentów, daje nam kolejną opcję dla 50% do 90% naszych pacjentów, u których występują przerzuty do mózgu”.

Wznowienie leczenia może być skuteczne

Pacjenci, u których rozwinęła się oporność na inhibicję BRAF/MEK – jak u większości z nich – mogą być czasami z powodzeniem ponownie leczeni tymi samymi lekami, zgodnie z badaniem II fazy z udziałem 25 pacjentów.3 Pacjenci otrzymywali inhibitor BRAF z inhibitorem MEK lub bez inhibitora MEK i byli wyłączeni z leczenia przez co najmniej 12 tygodni. Leczenie nawrotowe dabrafenibem i trametynibem przyniosło częściową odpowiedź u 32% i stabilną chorobę u 40%.

“Nawet pacjenci, którzy otrzymali kombinację inhibitorów BRAF/MEK, uzyskali odpowiedź na ponowne leczenie”, powiedziała. “To może być cenna korzyść u niektórych pacjentów, zwłaszcza tych z szybko postępującą chorobą lub bólem”.

Mutacje w KIT

MUTACJE I AMPLIKACJE w KIT są widoczne w czerniaku śluzówkowym, akralnym lub przewlekle uszkodzonym przez słońce. U tych pacjentów może wystąpić odpowiedź na inhibitor KIT. W badaniu obejmującym 25 pacjentów, którzy otrzymywali imatynib w dawce co najmniej 400 mg na dobę, odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 29% i wzrósł do 54% u pacjentów z mutacjami KIT, podczas gdy żaden z pacjentów z chorobą z amplifikacją KIT nie zareagował na leczenie.4

Podobnie w badaniu obejmującym 42 pacjentów z mutacjami genu KIT leczonych nilotynibem (Tasigna) w dawce 400 mg dwa razy na dobę, odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 26%, a u 48% choroba ustabilizowała się.5 Prawie wszyscy pacjenci z mutacjami eksonu 11 odpowiedzieli na leczenie. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 4,2 miesiąca, a przeżycia całkowitego – 18 miesięcy.

Badanie mutacji: Którzy pacjenci, które testy?

“WSZYSCY NASI METASTATYCZNI pacjenci z czerniakiem powinni być badani pod kątem możliwych do wykrycia mutacji” – zasugerował dr Yushak.

Dostępne są towarzyszące testy diagnostyczne dla wemurafenibu – test cobas 4800 BRAF V600 na obecność mutacji oraz dla dabrafenibu – test THxID, który bada mutacje V600E i V600K. Oba są oparte na metodzie PCR, ale bardziej kompleksowe badania można uzyskać dzięki sekwencjonowaniu następnej generacji, które może zidentyfikować wszystkie istotne mutacje. Jest to ważne, ponieważ pacjenci z mutacjami V600D i V600R mogą odnieść korzyść z inhibicji BRAF/MEK, “a przy badaniu opartym na PCR można ich przeoczyć” – zaznaczyła. ■

UJAWNIENIE INFORMACJI: Dr Yushak nie zgłosił konfliktu interesów.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametynib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: Long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): A multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma: An open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Phase II trial of nilotinib in patients with metastatic malignant melanoma harboring KIT gene aberration: A multicenter trial of Korean Cancer Study Group (UN10-06). Onkolog 20:1312-1319, 2015.