W tym numerze Diabetes Care dr Mayer Davidson proponuje, aby przepisywanie metforminy pacjentom z prediabetes było niewłaściwe (1). Z całym szacunkiem nie zgadzamy się z tym stwierdzeniem. Hiperglikemia jest stałym czynnikiem ryzyka dla niekorzystnych wyników zdrowotnych. Zarówno stopień, jak i czas trwania hiperglikemii są związane z rozwojem i progresją powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych cukrzycy (2), a wczesne agresywne leczenie hiperglikemii zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2 przynosi korzyści zdrowotne na całe życie (3,4). Uważamy, że podejście dr Davidsona do uważnego oczekiwania, “uważne obserwowanie i natychmiastowe wprowadzenie metforminy, gdy glikemia spełnia kryteria cukrzycy…”, jest nieodpowiednie. Liczne badania wykazały, że od początku do rozpoznania cukrzycy typu 2 upływa 3-8 lat (5), a w momencie rozpoznania aż 8-16% pacjentów ma retinopatię cukrzycową, 17-22% mikroalbuminurię, a 14-48% polineuropatię obwodową (6,7). Ostatnia analiza epidemiologiczna nowo wykrytej cukrzycy w Wielkiej Brytanii wykazała statystycznie istotne zwiększone ryzyko powikłań mikronaczyniowych w momencie rozpoznania u osób, u których wcześniej rozpoznano prediabetes w porównaniu z osobami z prawidłową tolerancją glukozy (skorygowany iloraz szans 1,76 dla retinopatii i 1,14 dla nefropatii) (8). Dlatego nie ma powodu, aby wstrzymywać podawanie metforminy, bezpiecznego, skutecznego i oszczędzającego koszty leczenia opóźniającego lub zapobiegającego rozwojowi cukrzycy typu 2, osobom z grupy wysokiego ryzyka. Po pierwsze, w badaniu Diabetes Prevention Program (DPP) oraz w większości innych dużych badań dotyczących zapobiegania cukrzycy badano osoby z grupy bardzo wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 (9). Kwalifikowalność wymagała, aby badani mieli nadwagę lub otyłość oraz upośledzoną tolerancję glukozy (2-h glukoza po 75-g doustnym obciążeniu glukozą 140-199 mg/dl) i hiperglikemię na czczo (glukoza na czczo 95-125 mg/dl). Jak zauważył dr Davidson, szereg paneli konsensusu podjęło pragmatyczne decyzje o dostosowaniu prostszych i częściej stosowanych kryteriów diagnostycznych (HbA1c, glukoza na czczo) do upośledzonej tolerancji glukozy zdefiniowanej przez 2-godzinny doustny test tolerancji glukozy (1). Chociaż być może zidentyfikowano porównywalną liczbę osób z “prediabetes”, jest dobrze udokumentowane, że kryteria American Diabetes Association dotyczące glukozy na czczo i HbA1c nie identyfikują tych samych osób, co kryteria stosowane przy zapisie do DPP. W porównaniu ze złotym standardem 2-godzinnego stężenia glukozy 140-199 mg/dl, stężenie glukozy na czczo 100-125 mg/dl jest mało swoiste i prowadzi do wielu rozpoznań fałszywie dodatnich, natomiast stężenie HbA1c 5,7-6,4% jest mało czułe i prowadzi do wielu rozpoznań fałszywie ujemnych (10,11). Zastosowanie terapii opartej na stylu życia lub metforminie u osób z mniejszym ryzykiem cukrzycy typu 2 zmniejszy skuteczność i opłacalność terapii, a w przypadku metforminy może obniżyć stosunek korzyści do ryzyka. Optymalne jest podejście medycyny precyzyjnej, z terapią metforminą zarezerwowaną dla osób z wysokim ryzykiem progresji do cukrzycy typu 2.

Po drugie, nawet w pozornie jednorodnej populacji badania DPP występowała znaczna heterogeniczność efektu leczenia. Grupa badawcza DPP zgłosiła, że metformina była skuteczniejsza u uczestników w wieku <60 lat, z BMI ≥35 kg/m2, z większym stopniem hiperglikemii na czczo oraz u kobiet z cukrzycą ciążową w wywiadzie (12,13). Osoby wybrane do leczenia metforminą powinny mieć duże prawdopodobieństwo odniesienia korzyści. To podejście do medycyny precyzyjnej, określane jako “leczenie dostosowane do korzyści”, polega na obliczaniu bezwzględnego zmniejszenia ryzyka u danej osoby jako różnicy między ryzykiem u tej osoby bez leczenia i z leczeniem (14). Grupa badawcza DPP opracowała równania ryzyka, które wykorzystują zmienne kliniczne mierzone na początku DPP do przewidywania ryzyka progresji do cukrzycy i wykazała, że korzyści z leczenia metforminą były ograniczone do około połowy grupy leczonej metforminą, u której ryzyko progresji do cukrzycy typu 2 było wyższe (15). Tak więc, chociaż DPP wykazało, że leczenie metforminą działa, skupianie się wyłącznie na zbiorczych wynikach leczenia może prowadzić do błędnego wniosku, że leczenie metforminą zapewnia jednakowe korzyści wszystkim, którzy je otrzymują. Medycyna spersonalizowana wymaga zrozumienia heterogeniczności efektów leczenia, co pozwala na ilościowe określenie korzyści i ryzyka w celu ułatwienia leczenia dostosowanego do korzyści i zapewnienia, że osoby wybrane do leczenia metforminą prawdopodobnie odniosą korzyści.

Po trzecie, dr Davidson wykorzystuje dane z badania DPP dotyczącego wypłukiwania metforminy oraz z badania Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS), aby argumentować, że ponieważ metformina może nie powodować długotrwałych zmian w patofizjologii prediabetes, nie powinna być stosowana w zapobieganiu cukrzycy. Nie zgadzamy się z tym argumentem. Terapie przeciwnadciśnieniowe i obniżające poziom lipidów są skuteczne tylko tak długo, jak długo są kontynuowane. Nikt nie twierdzi, że nie powinny być one stosowane, ponieważ ich wpływ na ciśnienie krwi i cholesterol znika po przerwaniu leczenia. Powikłania i choroby współistniejące cukrzycy są zależne od stopnia i czasu trwania hiperglikemii. Modelowanie symulacji komputerowej wykazało, że metformina opóźnia wystąpienie cukrzycy o 3,4 roku i potencjalnie zapewnia 8% bezwzględne zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 w ciągu 30 lat, zmniejszając w ten sposób skumulowane narażenie na glikemię w ciągu całego życia, a przez to opóźniając lub zapobiegając rozwojowi powikłań i towarzyszącemu im obniżeniu jakości życia związanej ze zdrowiem (16).

Po czwarte, argument dr Davidsona, że “stosowanie metforminy … znacznie zwiększyłoby koszty leków dla płatników, jak również dla wielu osób” nie jest poparty dowodami. Metformina jest niedroga, a analizy ekonomiczne DPP i DPPOS wykazały, że w analizie intention-to-treat przez 10 lat terapia metforminą przynosi oszczędności w porównaniu z placebo – to znaczy, że zarówno zmniejsza koszty, jak i poprawia wyniki zdrowotne (15). Uzasadnione jest oczekiwanie, że selektywne stosowanie metforminy u osób z największym prawdopodobieństwem korzyści przyniosłoby jeszcze większe oszczędności kosztów.

Na koniec chcielibyśmy zwrócić uwagę, że istnieje ogólnokrajowe zapotrzebowanie na farmakoterapię w celu poprawy zdrowia. W 2018 roku 70% populacji Stanów Zjednoczonych w każdej grupie wiekowej zgłosiło, że stosowało suplementy diety ze względu na ich korzyści dla zdrowia i dobrego samopoczucia (17). Przychody z produkcji witamin i suplementów diety w Stanach Zjednoczonych przekroczyły 32 miliardy dolarów w 2019 roku (18). Wiele z tych suplementów, w tym cynamon, chrom, kwas α-liponowy i gorzki melon, są specjalnie sprzedawane w celu zapobiegania cukrzycy i cukrzycy. Zezwolenie na marketing i sprzedaż tych niesprawdzonych terapii w celu zapobiegania cukrzycy i odmawianie osobom wysokiego ryzyka metforminy, udowodnionego bezpiecznego, skutecznego i oszczędzającego koszty leczenia, jest złe.

W podsumowaniu uważamy, że metformina powinna być stosowana w leczeniu prediabetes selektywnie. Skuteczność, bezpieczeństwo i efektywność kosztowa terapii metforminą zostały wykazane wśród osób z grupy bardzo wysokiego ryzyka. Zapewnienie osiągnięcia tych samych korzystnych efektów jest najbezpieczniejsze, gdy terapia metforminą jest zalecana osobom spełniającym kryteria kwalifikacji do DPP. Uznając heterogenność efektu leczenia, terapia metforminą powinna być również ograniczona do osób z grupy najwyższego ryzyka, które mogą odnieść największe korzyści, w tym osób młodszych, bardziej otyłych, z wyższą hiperglikemią lub z cukrzycą ciążową w wywiadzie. Odrzucamy argument dr Davidsona, że nie ma korzyści z wczesnego agresywnego leczenia stanu przedcukrzycowego u osób z bardzo wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy, jeśli nie zostanie zmieniony podstawowy proces patofizjologiczny. Wczesne stosowanie metforminy może opóźnić pojawienie się jawnej, ale często nierozpoznanej hiperglikemii, która powoduje powikłania mikronaczyniowe i neuropatyczne oraz wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Opóźniając lub zapobiegając wystąpieniu cukrzycy, terapia metforminą prawdopodobnie przynosi bezpośrednie korzyści w zakresie długoterminowych powikłań i jakości życia związanej ze zdrowiem.

• © 2020 by the American Diabetes Association