Abstract

Migrena jest uważana za chorobę naczyniowo-nerwową polegającą na rozszerzeniu tętnic mózgowych. Donory tlenku azotu (NO) wywołują rozszerzenie tętnic mózgowych i zewnątrzczaszkowych oraz migrenę, ale NO ma kilka mechanizmów działania oprócz jego cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) -mediowanego rozszerzenia naczyń. Zbadaliśmy, czy sildenafil (Viagra®), selektywny inhibitor fosfodiesterazy 5 (PDE5) hydrolizującej cGMP, która działa wyłącznie poprzez zwiększenie cGMP, może wywołać migrenę i rozszerzenie tętnic mózgowych. Do tego podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, krzyżowego badania włączono 12 pacjentów z migreną bez aury, w którym placebo lub syldenafil w dawce 100 mg podawano doustnie w dwóch oddzielnych dniach. Prędkość przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu (Vmca) rejestrowano za pomocą przezczaszkowej ultrasonografii dopplerowskiej, a regionalny mózgowy przepływ krwi w obszarze tętnicy środkowej mózgu (rCBFmca) mierzono za pomocą SPECT (tomografia komputerowa z emisją pojedynczego fotonu) i inhalacji ksenonu 133. Średnicę tętnicy promieniowej i skroniowej badano za pomocą ultrasonografii wysokiej częstotliwości. Odpowiedź ból głowy, tkliwość mięśni okołoczaszkowych, ciśnienie krwi i częstość akcji serca były mierzone wielokrotnie. Stwierdziliśmy, że atak migreny był indukowany przez sildenafil u 10 z 12 pacjentów z migreną i przez placebo u dwóch z 12 pacjentów (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) i rCBFmca (P = 0,93) pozostały niezmienione po sildenafilu. Średnica tętnicy skroniowej (P = 0,47) i promieniowej (P = 0,87) oraz tkliwość okołoczaszkowa (P = 0,16) nie uległy zmianie pod wpływem syldenafilu. Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi było niezmienione, ale częstość akcji serca wzrosła z 62 ± 2 do 74 ± 3 uderzeń/min (P = 0,01) po podaniu syldenafilu. Nasze wyniki dowodzą, że migrena może być indukowana przez mechanizm zależny od cGMP i po raz pierwszy pokazujemy, że dzieje się to bez początkowego rozszerzenia tętnicy środkowej mózgu. Proponujemy, że mechanizmy wyzwalające mogą znajdować się w okołonaczyniowych zakończeniach nerwów czuciowych lub w pniu mózgu. Jednak inne miejsca działania mogą być również możliwe, a przyszłe badania są potrzebne, aby to wyjaśnić. Podczas klinicznego stosowania syldenafilu pacjenci z migreną powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia napadów migreny.

Wprowadzenie

Poszukiwanie nowych mechanizmów przyczynowych związanych z migreną zależy od badań przeprowadzonych u pacjentów, ponieważ nie istnieje żaden zatwierdzony model zwierzęcy. Jednakże, badanie spontanicznych ataków jest trudne i najczęściej może być wykonane tylko kilka godzin po wystąpieniu. To komplikuje interpretację przyczynowej roli nieprawidłowych wyników badań. Badanie eksperymentalnej indukcji migreny, z drugiej strony, może ujawnić ważne mechanizmy zaangażowane w inicjację ataku.

Trynian glicerolu (GTN), prolek tlenku azotu (NO), indukuje ataki migreny nieodróżnialne od spontanicznych ataków u ∼80% osób cierpiących na migrenę (Thomsen et al., 1994). Leczenie spontanicznych napadów migreny inhibitorem syntazy tlenku azotu, enzymów katalizujących produkcję NO, jest skuteczne u 60% pacjentów (Lassen i in., 1997). W doświadczeniach na zwierzętach infuzja GTN wiąże się ze zmianami zapalnymi w oponach mózgowych i nasila ekspresję natychmiastowego wczesnego genu c-fos w jądrze ogoniastym nerwu trójdzielnego w pniu mózgu (Jones i in., 2001; Reuter i in., 2001). Tak więc, NO może nie tylko zainicjować atak migreny, ale może być również zaangażowany w propagacji bólu w całym ataku.

Also, istnieją dowody na crosstalk między NO i neuroprzekaźnika peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), który został znaleziony do uwolnienia podczas ataków migreny (Goadsby i wsp., 1990) na poziomie cyklicznych nukleotydów, a sugeruje się, że rozszerzające naczynia efekty NO i CGRP oddziałują na tym poziomie (Gray i Marshall, 1992; Wei i in., 1992; Pelligrino i Wang, 1998). Jednak te powiązania są nadal dyskutowane i badane, a ich rola w indukcji migreny nie jest w pełni wyjaśniona.

Głównym efektem działania NO jest aktywacja wewnątrzkomórkowej rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, a tym samym katalizowanie powstawania cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). NO ma jednak wiele innych działań, takich jak wiązanie się z kanałami jonowymi, aktywacja fosfokinaz i prawdopodobnie aktywacja nocyceptywnych włókien nerwowych bezpośrednio poprzez tworzenie wolnych rodników, takich jak jony hydroksylowe (Garthwaite i Boulton, 1995). Pozostaje do wykazania, które z tych mechanizmów są najbardziej istotne w migrenie.

W celu odpowiedzi na to pytanie przeprowadziliśmy podwójnie ślepą próbę krzyżową porównującą efekt placebo z efektem sildenafilu (Viagra®), wysoce selektywnego inhibitora fosfodiesterazy 5 (PDE5), który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za rozkład cGMP. Zahamowanie tego enzymu powoduje akumulację cGMP, a zatem działanie sildenafilu naśladuje jeden z efektów działania NO (aktywacja rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej i zwiększone tworzenie cGMP), ale nie inne jego efekty. Nasze badanie dało jasną odpowiedź na to pytanie, a także, nieoczekiwanie, zmieniło nasz pogląd na znaczenie początkowego rozszerzenia tętnicy środkowej mózgu w migrenie.

Metody

Pacjenci i projekt badania

Było to podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie krzyżowe, w którym pacjenci z migreną otrzymali dwukrotnie, w odstępie co najmniej 1 tygodnia, dawkę albo sildenafilu (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Dania) 100 mg albo placebo w nieprzeźroczystej żelatynowej kapsułce. Pielęgniarka niezaangażowana w badanie organizowała randomizację, w ramach której połowa pacjentów miała otrzymać syldenafil, a druga połowa placebo pierwszego dnia. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną okręgu kopenhaskiego oraz duńskie władze zdrowotne i było prowadzone zgodnie z deklaracją Helsinki II. Wszyscy pacjenci zostali zrekrutowani z Duńskiego Centrum Bólu Głowy i wyrazili świadomą zgodę przed włączeniem do badania. Naszym celem było włączenie 12 pacjentów cierpiących na migrenę bez aury. Częstość ataków wahała się między jednym a trzema co 6 tygodni i nie więcej niż 6 dni napięciowego bólu głowy w miesiącu. Byli poza tym zdrowi, mieli masę ciała pomiędzy 60 a 90 kg i nie przyjmowali codziennie żadnych leków z wyjątkiem środków antykoncepcyjnych. Do badania zakwalifikowano 17 pacjentów, ale pięciu z nich zrezygnowało po pierwszym dniu badania (dwóch mężczyzn i trzy kobiety) i zostali zastąpieni, pozostawiając 12 pacjentów kończących badanie (12 kobiet). Ich średnia wieku wynosiła 37,3 ± SEM, 3,2 roku, a średnia masa ciała 69 ± 2,8 kg. Trzy osoby, które zrezygnowały z udziału w badaniu, nie chciały go kontynuować z powodu wystąpienia ciężkiego napadu migreny w pierwszym dniu badania, dwie po zastosowaniu syldenafilu i jedna po placebo. Jeden cierpiał z powodu lęku przed igłami i nie mógł ukończyć pierwszego dnia badania (placebo) z powodu hiperwentylacji, a jeden miał atak łagodnego omdlenia po placebo pod koniec pierwszego dnia badania i nie chciał wrócić.

W dniach badania mierzyliśmy wartości wyjściowe po 30 min odpoczynku, a uczestnik badania był trzymany do obserwacji i pomiarów w pozycji leżącej na wznak w cichym otoczeniu przez okres 180 min. Badania SPECT (single photon emission computed tomography) przeprowadzono na początku badania oraz w 60 i 120 minucie. Następujące pomiary były wykonywane na początku i co 15 min przez 180 min: przezczaszkowa ultrasonografia dopplerowska (TCD), średnica tętnicy promieniowej i skroniowej, ciśnienie krwi, częstość akcji serca i ocena bólu głowy. U jednego pacjenta nie było możliwe dokonanie pomiaru mózgowego przepływu krwi (CBF) i średnicy tętnicy skroniowej w obu dniach badania z powodu problemów technicznych.

Zapisy bólu głowy

Intensywność bólu głowy oceniano w skali słownej od 0 do 10, gdzie 1 oznacza bardzo łagodny ból głowy (w tym uczucie ucisku lub pulsowania), 5 ból głowy o umiarkowanej intensywności, a 10 najgorszy możliwy ból głowy (Iversen i wsp., 1989). Rejestrowano charakterystykę bólu głowy, lokalizację, skutki uboczne i przyjmowanie leków, a wszyscy badani kontynuowali te zapisy co godzinę w domu do 13 h po podaniu leku.

Transkranialna ultrasonografia dopplerowska

Średnią uśrednioną w czasie maksymalną prędkość krwi w tętnicy środkowej mózgu (Vmca) rejestrowano obustronnie metodą TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Niemcy) z jednoczesnym pomiarem end-tidal CO2 (PetCO2). Wykorzystywano średnią z czterech pomiarów, obejmujących około czterech cykli serca każdy w odstępie 30 s. Stały punkt pomiaru Vmca został wybrany wzdłuż tętnicy środkowej mózgu i był używany podczas całego badania u każdego osobnika (Kruuse i in., 2000). Tętnica środkowa mózgu została wybrana do pomiaru ze względu na lepszą powtarzalność niż pomiary w tętnicy tylnej lub przedniej mózgu, jak wykazano we wcześniejszych badaniach metodologicznych (Thomsen i Iversen, 1993) oraz dlatego, że ramy czasowe pomiarów pozwoliły na pomiary tylko w jednym zestawie tętnic podczas badania. Nie ma dostępnych technik pomiaru średnicy tętnic dogłowowych. Badaniem objęto wyłącznie pacjentów cierpiących na migrenę bez aury, dlatego też tętnica tylna mózgu nie była głównym przedmiotem zainteresowania w niniejszym badaniu, z uwagi na gorszą powtarzalność pomiarów.

SPECT

Pomiary CBF wykonywano za pomocą inhalacji ksenonu 133 i tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT), używając dedykowanej dla mózgu kamery (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA) ze stacjonarnym pierścieniowym kryształem NaI i szybko obracającym się systemem kolimatorów oraz dynamicznym protokołem inhalacji 133Xe z zastosowaniem algorytmu Kanno-Lassena (Kanno i Lassen, 1979; Kruuse i in…, 2000). Do pomiarów PeCO2 używaliśmy aparatu Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Dania), a do podawania 133Xe aparatu Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Dania). Obliczono średni regionalny CBF (rCBF) w obszarze perfuzji tętnicy środkowej mózgu (rCBFmca) dla każdej strony. Ponieważ nie było zmian, gdy obie strony były analizowane oddzielnie, użyto średniej z lewej i prawej rCBFmca. Obliczono również globalny CBF (gCBF).

Średnice tętnic skroniowych i promieniowych

Średnicę gałęzi czołowej tętnicy skroniowej powierzchownej oraz średnicę tętnicy promieniowej proksymalnie do dystalnej bruzdy nadgarstka mierzono za pomocą ultrasonografu o wysokiej rozdzielczości (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Dania) (20 MHz, szerokość pasma 15 MHz) (Nielsen i in., 1993). Znaki były rysowane na skórze, aby zapewnić, że powtarzane pomiary były wykonywane w tym samym miejscu i aby zapewnić powtarzalność pomiarów z dnia na dzień.

Punktacja tkliwości

Tkliwość mięśni okołourazowych rejestrowano przez obustronną palpację ośmiu par wstawek mięśniowych i ścięgnistych (mięśnie żwaczy, skroniowe, czołowe, mostkowo-obojczykowo-sutkowe i trapezowe, wyrostki rylcowate i sutkowate oraz wstawki mięśniowe szyi) zgodnie z systemem Total Tenderness Scoring w czteropunktowej skali (0-3) (Langemark i Olesen, 1987).

Statystyki

Wszystkie wartości przedstawiono jako średnie ± błąd standardowy średniej (SEM), a P < 0,05 uznano za istotne.

Wielkość próby wybrano na podstawie wyników z podobnych wcześniejszych badań przeprowadzonych przez naszą grupę, wykazujących indukcję migreny u ośmiu z 10 pacjentów po podaniu donorów NO i u jednego z 10 po placebo oraz zmiany w mózgowych parametrach hemodynamicznych o co najmniej 5-10% (Thomsen i in., 1994). Pierwotnymi miarami wyniku była indukcja migreny podobnej do zwykłego ataku migreny, analizowana przy użyciu testu McNemara.

Całkowita tkliwość i punktacja bólu głowy zostały wykreślone względem czasu, a obszar pod krzywą i szczytowe odpowiedzi zostały porównane przy użyciu testu sumy rang Wilcoxona.

Obliczony obszar pod krzywą został wybrany jako miara podsumowująca podczas analizowania różnic w odpowiedzi (Vmca, CBF, rCBFmca, średnice tętnic, ciśnienie krwi, częstość akcji serca, PeCO2) między zabiegami, a wartości zostały porównane za pomocą sparowanego testu t. Zmiany w czasie dla każdej zmiennej w każdym dniu leczenia analizowano za pomocą dwukierunkowej analizy wariancji z czynnikami czasu i podmiotu, a analizę powtórzono dla każdej pojedynczej zmiennej (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

W dniu placebo jeden pacjent doświadczył migreny podczas badania i musiał przyjąć lek ratunkowy w 90 minucie. Dane po tym punkcie czasowym w dniu placebo zostały wyłączone z dalszej analizy.

Wyniki

Dawka 100 mg syldenafilu wywołała objawy podobne do zwykłych napadów migreny u 10 z 12 pacjentów cierpiących na migrenę bez aury. Dziewięciu z tych pacjentów spełniało kryteria migreny bez aury Międzynarodowego Towarzystwa Bólu Głowy, a jeden pacjent przyjmował leki na migrenę przed całkowitym spełnieniem tych kryteriów (tab. 1). Po podaniu placebo migrena bez aury została wywołana u dwóch z 12 pacjentów. Tak więc syldenafil wywoływał istotnie więcej napadów migreny niż placebo (P = 0,01). Wszyscy pacjenci wskazywali, że objawy były podobne do tych z ich zwykłego ataku migreny. Jeden pacjent zgłaszał łagodny, przemijający ból głowy w obu dniach, a jeden nie zgłaszał bólu głowy w żadnym dniu. Mediana czasu do osiągnięcia szczytowej oceny bólu głowy wynosiła 4,5 h po podaniu syldenafilu. Nasilenie bólu głowy zwiększało się powoli w czasie. Mediana szczytowego natężenia bólu głowy w ciągu pierwszych 3 h wynosiła 0 (zakres 0-8) po podaniu placebo i 1 (zakres 0-9) po podaniu syldenafilu (P = 0,61). W całkowitym okresie obserwacji wynoszącym 13 h po podaniu syldenafilu mediana szczytowego bólu głowy wynosiła 0 (zakres 0-9) dla placebo i 6,5 dla syldenafilu (zakres 0-10) (P = 0,02) (ryc. 1B). Pole powierzchni pod krzywą bólu głowy różniło się istotnie między leczeniem placebo i syldenafilem (P < 0,005).

Dziewięciu pacjentów przyjmowało leki w celu leczenia ataku migreny, a jeden próbował spać przez atak. Wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego dobrze zareagowali na ich zwykłe leczenie migreny, które było głównie triptanem (Tabela 1). Po zastosowaniu syldenafilu jeden pacjent zgłaszał bardzo krótkotrwałe kołatanie serca, czterech pacjentów skarżyło się na zatkany nos, dziewięciu odczuwało ciepło na twarzy lub ciele, a wszyscy pacjenci wykazywali obiektywne zaczerwienienie. Po placebo, ośmiu pacjentów miało obiektywny rumieniec i sześciu zgłosiło uczucie ciepła; żaden nie miał niedrożności nosa ani kołatania serca.

gCBF (P = 1,0) i rCBFmca (P = 0,93) nie różniły się między syldenafilem a placebo. Wartość wyjściowa rCBFmca wynosiła 49,1 ± 2,1 ml/100 g tkanki mózgowej/min w dniu podania placebo i 49,4 ± 1.7 ml/100 g tkanki mózgowej/min w dniu podania syldenafilu. PeCO2 (P = 0,18) i Vmca (P = 0,1) nie różniły się między placebo a syldenafilem i były niezmienione w porównaniu z wartością wyjściową (P = 0,4 w obu dniach dla PeCO2; P = 0,57 i P = 0,82 dla Vmca) (ryc. 2). U pięciu pacjentów kryteria migreny zostały spełnione w ciągu 3 h okresu w laboratorium. Czterech z tych pacjentów zgłosiło początkowy jednostronny ból głowy, z których jeden zmienił się w dwustronny ból głowy w ciągu 45 min. Vmca i rCBFmca nie wykazywały systematycznych zmian po stronie bólu głowy w porównaniu ze stroną bez bólu głowy przed lub podczas migreny.

Nie zaobserwowano istotnej zmiany w średnicy tętnicy promieniowej (P = 0,87) lub skroniowej (P = 0,47) po zastosowaniu syldenafilu w porównaniu z placebo.

Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi było niezmienione, ale częstość akcji serca wzrosła ze średniej 62 ± 2 do 74 ± 3 uderzeń/min w ciągu pierwszej godziny po podaniu syldenafilu (P = 0,01).

Nie było różnicy w punktacji tkliwości po obu stronach lub w całkowitej punktacji tkliwości pomiędzy placebo i syldenafilem (P = 0,16). Mediana całkowitego wyniku tkliwości wynosiła 0 (zakres 0-17) na linii podstawowej w dniu placebo i 2 (zakres 0-24) na linii podstawowej w dniu syldenafilu. Tylko dwóch z pięciu pacjentów doświadczających ataku migreny podczas 3 h okresu obserwacji wykazało wzrost całkowitego wyniku tkliwości; nie było to widoczne w dniu placebo (P = 0.5).

Dyskusja

Przez ponad dekadę badaliśmy metody eksperymentalnego wywoływania migreny w celu zrozumienia podstawowej biologii choroby i opracowania nowych celów dla rozwoju leków dla tego upośledzającego stanu (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). Donor NO GTN wywołuje ból głowy u normalnych ochotników i migrenę u osób cierpiących na migrenę (Olesen et al., 1995). U pacjentów z migreną podczas wlewu występuje przejściowy łagodny ból głowy, towarzyszący rozszerzeniu tętnicy środkowej mózgu i tętnic skroniowych, a ból ten zwykle powraca do poziomu wyjściowego wkrótce po zakończeniu wlewu. Jednakże, po upływie mediany 5 h od podania GTN, u pacjentów nasila się ból głowy i objawy towarzyszące, które są podobne do tych występujących podczas zwykłych, spontanicznych napadów migreny. Te napady migreny są łagodzone przez sumatryptan w takim samym stopniu jak spontaniczne napady migreny. Zaznaczone rozszerzenie tętnicy mózgowej znika wkrótce po infuzji i na długo przed rozwojem ataku migreny.

Podobne natychmiastowe rozszerzenie tętnicy środkowej mózgu zaobserwowano po leczeniu innymi substancjami wywołującymi migrenę, takimi jak histamina, CGRP i dipirydamol, i dlatego uznano, że odgrywają one rolę przyczynową w indukcji ataków migreny (Olesen i in., 1995). Jednak obecne badanie wyraźnie pokazuje, że migrena może być indukowana bez podobnego początkowego rozszerzenia tętnicy środkowej mózgu. Mediana czasu do szczytu bólu głowy jest prawie równa tej obserwowanej po GTN, co sugeruje, że podobne szlaki są aktywowane pomimo braku znaczącego rozszerzenia tętnicy. Obecne badanie wskazuje zatem, że działanie NO zwiększające stężenie cGMP wydaje się odgrywać istotną rolę w indukcji migreny. Po pierwsze, sildenafil nie ma innych działań niż hamowanie rozkładu cGMP; po drugie, był co najmniej tak samo skuteczny w wywoływaniu migreny jak GTN. Był bardziej skuteczny niż CGRP i prawdopodobnie również bardziej skuteczny niż histamina (Lassen i wsp., 1996, 2002). Należy jednak zauważyć, że obecne ustalenia nie wykluczają możliwości, że NO jest zaangażowany w indukcję migreny przez inne mechanizmy również, ale dalsze badania badające inne mechanizmy działania oddzielnie są potrzebne, aby to wyjaśnić.

Sildenafil jest bardzo selektywnym inhibitorem enzymu rozkładającego cGMP – PDE5 (Wallis, 1999). PDE5 znajduje się w kilku różnych miejscach w całym organizmie, w tym w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych penisa. Ta ostatnia lokalizacja leży u podstaw stosowania sildenafilu jako środka na męską impotencję. Nie ma jeszcze opublikowanych badań pokazujących wpływ syldenafilu na rozszerzenie tętnic mózgowych w ogóle lub na specyficzną rolę PDE5 w regulacji napięcia tętnic mózgowych u ludzi. Wynika to częściowo z trudności w uzyskaniu wystarczającej ilości tkanki ludzkiej do analizy enzymatycznej oraz z ograniczonej dostępności selektywnych inhibitorów PDE5. Jednak budzące się zainteresowanie rolą fosfodiesteraz związanych z cGMP w mózgu i krążeniu mózgowym najprawdopodobniej rzuci światło na ten aspekt w niedalekiej przyszłości.

W badaniach wstępnych stwierdziliśmy obecność zarówno mRNA PDE5A, jak i białka PDE5A w ludzkich tętnicach środkowych mózgu, tętnicach podstawnych i oponowych uzyskanych z badań pośmiertnych (niepublikowane). Jest to zgodne z odkryciem, że białko PDE5A jest obecne i aktywne w tętnicy podstawnej świnki morskiej (Kruuse et al., 2001). Ostatnio stwierdzono również obecność PDE5 w tkance mózgowej, głównie w móżdżku i hipokampie, oraz w zwoju szyjnym górnym (Giorgi i wsp., 1994; Loughney i wsp., 1998; Giordano i wsp, 2001), a sildenafil podejrzewa się o działanie ośrodkowe u ludzi (Schultheiss i in., 2001).

Stężenie w osoczu po spożyciu sildenafilu w dawce 100 mg wynosi 1 µg/ml i jest maksymalne po ∼1 h (Jackson i in., 1999). Wewnątrzkomórkowy wzrost cGMP i nasilenie relaksacji przez NO występuje znacznie poniżej tego stężenia syldenafilu w osoczu (Jeremy i wsp., 1997; Ballard i wsp., 1998). Przy takiej konstrukcji badania i liczbie włączonych pacjentów udało nam się wcześniej wykryć 6% zmianę średnicy tętnic środkowych mózgu (Kruuse i wsp., 2000). Ku naszemu zaskoczeniu, syldenafil nie był w stanie znacząco rozszerzyć tętnic środkowych mózgu w obecnie stosowanej dawce przy włączeniu podobnej liczby badanych. Tak więc, wzrost cGMP w komórkach mięśni gładkich może nie być wystarczający dla odpowiedzi rozszerzającej. Może to być spowodowane niskim podstawowym poziomem wytwarzania cGMP w tętnicach mózgowych lub szybką eliminacją przez fosfodiesterazy degradujące cGMP inne niż PDE5. Alternatywnie, PDE5 w tętnicach mózgowych może być izoformą, która nie jest wystarczająco hamowana przez syldenafil, lub syldenafil może nie być dobrze rozmieszczony w komórkach mięśni gładkich tętnic mózgowych.

Możliwy próg indukcji bólu przez rozszerzenie tętnic nie jest znany, co uniemożliwia wykluczenie możliwości, że nawet niewielkie rozszerzenie (niemierzalne stosowanymi tu metodami) ma znaczenie. Stwierdzono jednak, że normalna dobowa zmienność prędkości krwi wynosi 16%, a zmienność od uderzenia serca do uderzenia serca 10% dla tętnicy środkowej mózgu (Thomsen i Iversen, 1993) i nie jest to związane z bólem głowy. Poprzednie badania wykazały, że początkowa zmiana prędkości krwi powyżej tego progu jest związana z towarzyszącym bólem głowy i późniejszym rozwojem migreny (Thomsen i in., 1994; Lassen i in., 1995, 2002). Ponieważ sildenafil nie zmienił średnicy tętnic środkowych mózgu znacząco z metod podobnych do tych używanych w poprzednich badaniach indukcji migreny, proponujemy, że miejscem działania sildenafilu w indukcji migreny jest albo okołonaczyniowe zakończenia nerwów czuciowych lub OUN, w tym pnia mózgu. Wydaje się to zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi, że syldenafil działa nie tylko na komórki mięśni gładkich naczyń, ale także na włókna nerwów czuciowych w stymulacji wzwodu prącia (Ballard i in., 1998; Medina i in., 2000), oraz że moduluje centralne szlaki NO-cGMP w mózgu szczura (Sato i in., 2001). Wzrost stężenia cGMP aktywuje kinazy białkowe zależne od cyklicznych nukleotydów oraz kanały jonowe bramkowane cyklicznymi nukleotydami w tkance naczyniowej i być może neuronalnej (Garthwaite i Boulton, 1995). Może to powodować nadpobudliwość okołonaczyniowych zakończeń nerwowych i czuciowych włókien nerwowych lub ułatwiać przekazywanie impulsów w OUN. However, further studies are needed for a full understanding of the mechanisms and possible interactions with the effects of other signalling molecules, such as CGRP.

The possibility that the migraine-generating effect of sildenafil is caused by an effect on the cerebral veins cannot be ruled out. Jednakże, sildenafil był znaleziony by mieć tylko niewielki wpływ na żyły (Jackson i inni, 1999; Wallis i inni, 1999). Ponadto, zastosowanie manewru Queckensteda w celu zwiększenia ciśnienia na zatokach żylnych nie zwiększyło bólu u pacjentów z migreną podczas ataku migreny, co przemawia przeciwko roli rozszerzenia zatok żylnych w bólu migrenowym (Daugaard i in., 1998).

Jeśli syldenafil wywołuje migrenę przez zwiększenie reaktywności centralnych neuronów bólowych, powinno być możliwe wykazanie zwiększonych odpowiedzi na bodźce czuciowe. Jakkolwiek, nie znaleźliśmy żadnego znaczącego wzrostu w tkliwości mięśni okołoczaszkowych w początkowej fazie generowania bólu głowy, co argumentuje przeciwko pierwotnej sensytyzacji OUN. Dlatego faworyzujemy hipotezę, że sensytyzacja i nadpobudliwość okołonaczyniowych zakończeń nerwów czuciowych lub neuronów czuciowych pierwszego rzędu są zaangażowane w generowanie migreny. Jednakże, aby wyjaśnić ten aspekt powstawania migreny, należy przeprowadzić nowe badania z zastosowaniem technik ilościowego pomiaru wpływu związków wywołujących migrenę na układ nerwów czuciowych.

Prezentowane wyniki są ważne nie tylko dla naszego zrozumienia mechanizmów migreny, ale mają również implikacje dla klinicznego zastosowania syldenafilu w męskiej impotencji. Ponieważ 80% osób cierpiących na migrenę prawdopodobnie dostanie ataku migreny po zastosowaniu syldenafilu w dawce terapeutycznej, pacjenci powinni być ostrzeżeni w ulotce dołączonej do opakowania, że jeśli mają migrenę, istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia ataku po zastosowaniu syldenafilu.

W podsumowaniu, obecne badanie sugeruje nowy biochemiczny mechanizm indukcji migreny, który wydaje się niezależny od początkowego rozszerzenia tętnic środkowych mózgu. Przy klinicznym stosowaniu syldenafilu należy podawać lepsze informacje o ryzyku migreny.

Podziękowania

Dziękujemy pacjentom za udział w badaniu, L. Elkaer, K. Brunsgaard i O. Jonassen za pomoc techniczną oraz H. Dige-Petersen za wykorzystanie sprzętu. Firma Pfizer A/S, Dania dostarczyła tabletki z syldenafilem. Badanie było wspierane przez granty Uniwersytetu Kopenhaskiego i Fundacji P. Carla Petersensa.