Cele nauczania
- Zidentyfikuj objawy zapalenia i gorączki oraz wyjaśnij dlaczego one występują
- Wyjaśnij korzyści i zagrożenia stwarzane przez reakcje zapalne
Reakcja zapalna, lub zapalenie, jest wywoływana przez kaskadę mediatorów chemicznych i odpowiedzi komórkowych, które mogą wystąpić, gdy komórki są uszkodzone i zestresowane lub gdy patogeny skutecznie naruszają fizyczne bariery wrodzonego układu odpornościowego. Chociaż zapalenie jest zwykle kojarzone z negatywnymi konsekwencjami urazu lub choroby, jest to proces konieczny, ponieważ umożliwia rekrutację obrony komórkowej potrzebnej do eliminacji patogenów, usuwania uszkodzonych i martwych komórek oraz inicjowania mechanizmów naprawczych. Nadmierne zapalenie może jednak prowadzić do lokalnego uszkodzenia tkanek, a w ciężkich przypadkach może nawet stać się śmiertelne.
Ostre zapalenie
Wczesną, jeśli nie natychmiastową, odpowiedzią na uszkodzenie tkanek jest ostre zapalenie. Natychmiast po urazie dochodzi do skurczu naczyń krwionośnych w celu zminimalizowania utraty krwi. Ilość wazokonstrykcji jest związana z ilością urazu naczyniowego, ale zazwyczaj jest ona krótka. Po skurczu naczyń następuje ich rozszerzenie i zwiększona przepuszczalność, co jest bezpośrednim skutkiem uwalniania histaminy z mastocytów. Zwiększony przepływ krwi i przepuszczalność naczyń mogą rozcieńczać toksyny i produkty bakteryjne w miejscu urazu lub zakażenia. Przyczyniają się one również do powstania pięciu zauważalnych objawów związanych z odpowiedzią zapalną: rumienia (zaczerwienienia), obrzęku (opuchlizny), ciepła, bólu i zaburzeń funkcjonowania. Rozszerzenie naczyń i zwiększona przepuszczalność naczyń są również związane z napływem fagocytów w miejscu uszkodzenia i/lub zakażenia. Może to nasilać odpowiedź zapalną, ponieważ fagocyty mogą uwalniać prozapalne substancje chemiczne, gdy są aktywowane przez sygnały zagrożenia komórkowego uwalniane z uszkodzonych komórek, przez PAMP lub przez opsoniny na powierzchni patogenów. Aktywacja układu dopełniacza może dodatkowo wzmocnić odpowiedź zapalną poprzez produkcję anafilatoksyny C5a. Rycina 1 ilustruje typowy przypadek ostrego stanu zapalnego w miejscu rany skóry.
Rysunek 1. (a) Mastocyty wykrywają uszkodzenie pobliskich komórek i uwalniają histaminę, inicjując odpowiedź zapalną. (b) Histamina zwiększa przepływ krwi do miejsca rany, a zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych umożliwia przedostanie się płynu, białek, fagocytów i innych komórek odpornościowych do zainfekowanej tkanki. W wyniku tych zdarzeń dochodzi do obrzęku i zaczerwienienia zranionego miejsca, a zwiększony przepływ krwi do zranionego miejsca powoduje uczucie ciepła. Zapalenie jest również związane z bólem, ponieważ zdarzenia te stymulują nerwowe receptory bólowe w tkance. Interakcja PRR fagocytów z komórkowymi sygnałami zagrożenia oraz PAMP i opsoninami na powierzchni patogenów prowadzi do uwolnienia większej ilości prozapalnych substancji chemicznych, wzmacniając odpowiedź zapalną.
W okresie zapalenia uwolnienie bradykininy powoduje, że naczynia włosowate pozostają rozszerzone, zalewając tkanki płynami i prowadząc do obrzęku. Rosnąca liczba neutrofilów jest rekrutowana do obszaru w celu zwalczania patogenów. W miarę trwania walki, z nagromadzenia neutrofilów, martwych komórek, płynów tkankowych i limfy powstaje ropa. Zazwyczaj po kilku dniach makrofagi pomagają w usunięciu tej ropy. W końcu w zranionym obszarze może rozpocząć się naprawa tkanek.
Przewlekłe zapalenie
Ryc. 2. Gruzełek jest ziarniniakiem w tkance płucnej pacjenta z gruźlicą. Na tym mikrografie białe krwinki (zabarwione na fioletowo) otoczyły kieszeń w tkance zakażonej Mycobacterium tuberculosis. Ziarniniaki występują również w wielu innych postaciach choroby. (credit: modification of work by Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
Gdy ostre zapalenie nie jest w stanie usunąć patogenu zakaźnego, może dojść do przewlekłego zapalenia. Często prowadzi to do ciągłej (i czasami daremnej) walki na niższym poziomie pomiędzy organizmem gospodarza a patogenem. Zraniony obszar może się zagoić na poziomie powierzchownym, ale patogeny mogą być nadal obecne w głębszych tkankach, stymulując trwający stan zapalny. Dodatkowo, przewlekły stan zapalny może być zaangażowany w postęp degeneracyjnych chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera i Parkinsona, choroby serca i nowotwory z przerzutami.
Przewlekły stan zapalny może prowadzić do powstawania ziarniniaków, kieszonek zainfekowanej tkanki otoczonych przez WBC. Makrofagi i inne fagocyty toczą bezskuteczną walkę o wyeliminowanie patogenów i martwych komórek w obrębie ziarniniaka. Jednym z przykładów choroby powodującej przewlekły stan zapalny jest gruźlica, w wyniku której w tkankach płuc powstają ziarniniaki. Ziarniniak gruźliczy nazywany jest gruzełkiem (ryc. 2). Gruźlica będzie omówiona bardziej szczegółowo w Bacterial Infections of the Respiratory Tract.
Przewlekłe zapalenie nie jest związane tylko z zakażeniami bakteryjnymi. Przewlekły stan zapalny może być ważną przyczyną uszkodzenia tkanek w wyniku infekcji wirusowych. Rozległe blizny obserwowane w przypadku zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C i marskości wątroby są wynikiem przewlekłego zapalenia.
Pomyśl o tym
- Wymień pięć objawów zapalenia.
- Czy ziarniniak jest ostrą czy przewlekłą formą zapalenia? Wyjaśnij.
Obrzęk przewlekły
Ryc. 3. Elephantiasis (przewlekły obrzęk) nóg spowodowany filariozą. (kredyt: modyfikacja pracy Centers for Disease Control and Prevention)
Oprócz ziarniniaków, przewlekły stan zapalny może również powodować długotrwały obrzęk. Stan znany jako filarioza limfatyczna (znana również jako słoniowacizna) dostarcza skrajnego przykładu. Filarioza limfatyczna jest wywoływana przez mikroskopijne nicienie (robaki pasożytnicze), których larwy są przenoszone między ludzkimi żywicielami przez komary. Dorosłe robaki żyją w naczyniach limfatycznych, gdzie ich obecność stymuluje infiltrację przez limfocyty, komórki plazmatyczne, eozynofile i trombocyty (stan znany jako zapalenie naczyń limfatycznych). Ze względu na przewlekły charakter choroby, w końcu może dojść do powstania ziarniniaków, zwłóknień i zablokowania układu limfatycznego. Z czasem blokady te mogą się pogłębiać w wyniku powtarzających się przez dziesięciolecia infekcji, co prowadzi do pogrubienia skóry z obrzękiem i zwłóknieniem. Limfa (pozakomórkowy płyn tkankowy) może wylewać się z obszarów limfatycznych i wracać do tkanek, powodując skrajny obrzęk (rysunek 3). Często dochodzi do wtórnych zakażeń bakteryjnych. Ponieważ jest to choroba wywoływana przez pasożyta, eozynofilia (gwałtowny wzrost liczby eozynofilów we krwi) jest charakterystyczna dla ostrego zakażenia. Jednakże, ten wzrost liczby granulocytów przeciwpasożytniczych nie jest wystarczający do usunięcia zakażenia w wielu przypadkach.
Filarioza limfatyczna dotyka około 120 milionów ludzi na całym świecie, głównie w Afryce i Azji. Poprawa warunków sanitarnych i kontrola komarów może zmniejszyć wskaźniki transmisji.
Gorączka
Gorączka jest reakcją zapalną, która wykracza poza miejsce zakażenia i dotyczy całego ciała, powodując ogólny wzrost temperatury ciała. Temperatura ciała jest normalnie regulowana i utrzymywana przez podwzgórze, anatomiczną część mózgu, która funkcjonuje w celu utrzymania homeostazy w organizmie. Jednakże, niektóre infekcje bakteryjne lub wirusowe mogą powodować produkcję pirogenów, substancji chemicznych, które skutecznie zmieniają “ustawienia termostatu” podwzgórza, podnosząc temperaturę ciała i powodując gorączkę. Pirogeny mogą być egzogenne lub endogenne. Na przykład, endotoksyna lipopolisacharyd (LPS), wytwarzana przez bakterie gram-ujemne, jest egzogennym pirogenem, który może indukować leukocyty do uwalniania endogennych pirogenów, takich jak interleukina-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ (IFN-γ) i czynnik martwicy nowotworów (TNF). W efekcie kaskadowym cząsteczki te mogą następnie prowadzić do uwolnienia prostaglandyny E2 (PGE2) z innych komórek, resetując podwzgórze w celu zainicjowania gorączki (ryc. 4).
Rys. 4. Rola podwzgórza w odpowiedzi zapalnej. Makrofagi rozpoznają patogeny w danym obszarze i uwalniają cytokiny, które wyzwalają stan zapalny. Cytokiny wysyłają również sygnał w górę nerwu błędnego do podwzgórza.
Podobnie jak inne formy zapalenia, gorączka wzmacnia wrodzone mechanizmy obronne poprzez stymulację leukocytów do zabijania patogenów. Wzrost temperatury ciała może również hamować wzrost wielu patogenów, ponieważ ludzkie patogeny są mezofilami o optymalnym wzroście występującym w temperaturze około 35 °C (95 °F). Ponadto, niektóre badania sugerują, że gorączka może również stymulować uwalnianie związków rozkładających żelazo z wątroby, tym samym głodząc mikroby, które polegają na żelazie do wzrostu.
Podczas gorączki, skóra może wydawać się blada z powodu zwężenia naczyń krwionośnych w skórze, co jest pośredniczone przez podwzgórze, aby przekierować przepływ krwi z dala od kończyn, minimalizując utratę ciepła i podnosząc temperaturę rdzenia. Podwzgórze będzie również stymulować drżenie mięśni, inny skuteczny mechanizm generowania ciepła i podnoszenia temperatury rdzenia.
Faza kryzysu występuje, gdy gorączka pęka. Podwzgórze stymuluje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co powoduje powrót przepływu krwi do skóry i późniejsze uwolnienie ciepła z organizmu. Podwzgórze stymuluje również pocenie się, które chłodzi skórę, gdy pot wyparowuje.
Ale gorączka o niskim poziomie może pomóc osobie pokonać chorobę, w niektórych przypadkach ta odpowiedź immunologiczna może być zbyt silna, powodując uszkodzenie tkanek i narządów, a w ciężkich przypadkach nawet śmierć. Odpowiedź zapalna na superantygeny bakteryjne jest jednym ze scenariuszy, w którym może rozwinąć się zagrażająca życiu gorączka. Superantygenami są białka bakteryjne lub wirusowe, które mogą powodować nadmierną aktywację limfocytów T z właściwej adaptacyjnej obrony immunologicznej, jak również nadmierne uwalnianie cytokin, które nadmiernie stymulują odpowiedź zapalną. Na przykład, Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes są zdolne do wytwarzania superantygenów, które powodują odpowiednio zespół wstrząsu toksycznego i szkarlatynę. Oba te stany mogą być związane z bardzo wysoką, zagrażającą życiu gorączką przekraczającą 42 °C (108 °F).
Pomyśl o tym
- Wyjaśnij różnicę między egzogennymi i endogennymi pirogenami.
- Jak gorączka hamuje patogeny?
Clinical Focus: Angela, Resolution
Ten przykład kończy historię Angeli, która rozpoczęła się we Wprowadzeniu, Obronie chemicznej i Obronie komórkowej.
Zważywszy na przedwczesną śmierć ojca, lekarz Angeli podejrzewa, że ma ona dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, zaburzenie genetyczne, które upośledza funkcję białka inhibitora C1. Pacjenci z tą genetyczną nieprawidłowością mogą mieć sporadyczne epizody obrzęku w różnych częściach ciała. W przypadku Angeli, obrzęk wystąpił w drogach oddechowych, co doprowadziło do trudności w oddychaniu. Obrzęk może również wystąpić w przewodzie pokarmowym, powodując skurcze w jamie brzusznej, biegunkę i wymioty, lub w mięśniach twarzy lub kończyn. Obrzęk ten może nie reagować na leczenie sterydami i często jest błędnie diagnozowany jako alergia.
Ponieważ istnieją trzy typy dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, lekarz zleca bardziej szczegółowe badanie krwi w celu sprawdzenia poziomu C1-INH, jak również funkcjonalne oznaczenie inhibitorów C1 Angeli. Wyniki sugerują, że Angela ma dziedziczny obrzęk naczynioruchowy typu I, który stanowi 80%-85% wszystkich przypadków. Ta forma zaburzenia jest spowodowana niedoborem inhibitorów esterazy C1, białek, które normalnie pomagają powstrzymać aktywację układu dopełniacza. Gdy białka te są niewystarczające lub niefunkcjonalne, nadmierna stymulacja układu może prowadzić do produkcji anafilatoksyn zapalnych, co powoduje obrzęk i gromadzenie się płynów w tkankach.
Nie ma lekarstwa na dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, ale odpowiednio wczesne leczenie oczyszczonym i skoncentrowanym C1-INH pochodzącym od dawców krwi może być skuteczne, zapobiegając tragicznym skutkom, takim jak te, których doświadczył ojciec Angeli. Szereg leków terapeutycznych, obecnie dopuszczonych do obrotu lub znajdujących się w późnym stadium badań na ludziach, może być również branych pod uwagę jako opcje leczenia w najbliższej przyszłości. Leki te działają poprzez hamowanie cząsteczek zapalnych lub receptorów dla cząsteczek zapalnych.
Na szczęście, stan Angeli został szybko zdiagnozowany i leczony. Chociaż może ona doświadczać dodatkowych epizodów w przyszłości, jej rokowanie jest dobre i może oczekiwać, że będzie prowadzić względnie normalne życie pod warunkiem, że będzie szukać leczenia na początku objawów.
Kluczowe pojęcia i podsumowanie
- Zapalenie jest wynikiem zbiorowej odpowiedzi mediatorów chemicznych i obrony komórkowej na uraz lub zakażenie.
- Zapalenie ostre jest krótkotrwałe i zlokalizowane w miejscu urazu lub zakażenia. Przewlekłe zapalenie występuje, gdy odpowiedź zapalna jest nieskuteczna i może prowadzić do tworzenia się ziarniniaków (np. w gruźlicy) i bliznowacenia (np. w wirusowym zapaleniu wątroby typu C i marskości wątroby).
- Pięć podstawowych objawów zapalenia to rumień, obrzęk, ciepło, ból i zmieniona funkcja. Wynikają one głównie z wrodzonych reakcji, które przyciągają zwiększony przepływ krwi do zranionej lub zakażonej tkanki.
- Gorączka jest ogólnoustrojowym objawem zapalenia, który podnosi temperaturę ciała i stymuluje odpowiedź immunologiczną.
- Zarówno zapalenie, jak i gorączka mogą być szkodliwe, jeśli odpowiedź zapalna jest zbyt silna.
Multiple Choice
Co odnosi się do obrzęku w wyniku zapalenia?
- obrzęk
- obrzęk
- granuloma
- rozszerzenie naczyń krwionośnych
Który rodzaj zapalenia występuje w miejscu urazu lub zakażenia?
- ostre
- chroniczne
- endogenne
- exogenne
Fill in the Blank
A(n) ________ jest to odgrodzony obszar zakażonej tkanki, który wykazuje przewlekły stan zapalny.
Podwzgórze jest częścią ciała odpowiedzialną za regulację temperatury ciała.
Ciepło i zaczerwienienie, lub ________, pojawiają się, gdy małe naczynia krwionośne w obszarze objętym stanem zapalnym rozszerzają się (otwierają), co sprawia, że więcej krwi znajduje się znacznie bliżej powierzchni skóry.
Think about It
Odróżnij pirogeny egzogenne i endogenne oraz podaj przykład każdego z nich.
Myślenie krytyczne
Jeśli zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi dotrze do krwiobiegu, duże ilości LPS mogą zostać uwolnione do krwi, powodując zespół zwany wstrząsem septycznym. Śmierć z powodu wstrząsu septycznego jest realnym zagrożeniem. Przytłaczająca reakcja immunologiczna i zapalna, która występuje we wstrząsie septycznym może spowodować niebezpieczny spadek ciśnienia krwi; wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi; rozwój skrzeplin i zatorów, które blokują naczynia krwionośne, prowadząc do śmierci tkanek; niewydolność wielu narządów; i śmierć pacjenta. Zidentyfikuj i scharakteryzuj dwie do trzech terapii, które mogą być przydatne w zatrzymaniu niebezpiecznych zdarzeń i wyników wstrząsu septycznego, gdy już się rozpoczął, biorąc pod uwagę to, czego nauczyłeś się o zapaleniu i wrodzonej odporności w tym rozdziale.
W Lubece, Niemcy, w 1930 roku, grupie 251 niemowląt przypadkowo podano skażoną szczepionkę przeciw gruźlicy, która zawierała żywe prątki Mycobacterium tuberculosis. Szczepionka ta była podawana doustnie, co bezpośrednio narażało niemowlęta na kontakt ze śmiertelną bakterią. Wiele z tych niemowląt zachorowało na gruźlicę, a niektóre z nich zmarły. Jednak 44 z tych niemowląt nigdy nie zachorowało na gruźlicę. W oparciu o Twoją wiedzę na temat wrodzonego układu odpornościowego, jakie wrodzone mechanizmy obronne mogły zahamować rozwój M. tuberculosis na tyle, aby zapobiec zachorowaniu tych niemowląt?
- Centers for Disease Control and Prevention. “Parasites-Lymphatic Filiariasis.” 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection.” Infection and Immunity 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵
.