Abstract
Aims The selection of patients for cardiac transplantation (CTx) is notoriously difficult and traditionally involves clinical assessment and an assimilation of markers of the severity of CHF such as the left ventricular ejection fraction (LVEF), maximum oxygen uptake (peak VO2) and more recently, composite scoring systems e.g. the heart failure survival score (HFSS). Mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP) jest uznany za niezależny czynnik prognostyczny w łagodnej i umiarkowanej przewlekłej niewydolności serca (CHF). Nieznana jest jednak zdolność prognostyczna NT-proBNP w zaawansowanej niewydolności serca, a żadne badania nie porównywały NT-proBNP ze standardowymi markerami klinicznymi stosowanymi w selekcji chorych do przeszczepu. Celem niniejszej pracy było zbadanie zdolności prognostycznej NT-proBNP w zaawansowanej niewydolności serca i porównanie jej z LVEF, szczytowym VO2 i HFSS.
Metody i wyniki Badaniem prospektywnym objęto 142 kolejnych pacjentów z zaawansowaną CHF kierowanych do rozważenia CTx. Pobrano próbki osocza do analizy NT-proBNP, a pacjentów obserwowano przez medianę 374 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim była śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn, osiągnięto u 20 (14,1%) pacjentów, a połączony drugorzędowy punkt końcowy, jakim była śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn lub pilna CTx, osiągnięto u 24 (16,9%) pacjentów. Stężenie NT-proBNP powyżej mediany było jedynym niezależnym predyktorem śmiertelności z wszystkich przyczyn (χ2=6,03, P=0,01) oraz łącznego punktu końcowego śmiertelności z wszystkich przyczyn lub pilnej CTx (χ2=12,68, P=0,0004). LVEF, VO2 i HFSS nie były niezależnymi predyktorami śmiertelności lub potrzeby pilnego przeszczepu serca w tym badaniu.
Wniosek Pojedynczy pomiar NT-proBNP u pacjentów z zaawansowaną CHF, może pomóc w identyfikacji pacjentów z najwyższym ryzykiem zgonu i jest lepszym markerem prognostycznym niż LVEF, VO2 lub HFSS.
1 Wstęp
Pomimo ostatnich postępów w terapii medycznej śmiertelność z powodu zaawansowanej przewlekłej niewydolności serca (CHF) spowodowanej dysfunkcją skurczową lewej komory (LVSD) pozostaje wysoka. Chociaż dostępność narządów od dawców ogranicza ich wykorzystanie, przeszczepienie serca (CTx) pozostaje opcją dla tych pacjentów z zaawansowaną CHF, którzy nie reagują na leczenie.
Wybór pacjentów do CTx jest notorycznie trudny i tradycyjnie obejmuje ocenę kliniczną oraz ocenę markerów ciężkości CHF, takich jak LVEF i szczyt VO2. Wcześniejsze badania wykazały, że osoby ze szczytowym VO2≤14ml/kg/min odnoszą korzyści pod względem rokowania po przeszczepieniu.1-3 Ostatnio wiele ośrodków stosuje złożony system punktacji opracowany przez Aaronsona i wsp.4 w celu przewidywania osób, które odniosą korzyść z przeszczepienia: heart failure survival score (HFSS).
Każda z tych metod ma jednak ograniczenia. Pacjenci z ciężką CHF często nie są w stanie osiągnąć rzeczywistego szczytowego VO2 z powodu zmęczenia nóg, dławicy piersiowej lub ogólnego osłabienia. Wiadomo również, że echokardiograficzne określenie LVEF można uzyskać jedynie u 70-85% pacjentów5 , a dokładne i powtarzalne określenie LVEF zależy od dostępności wentrykulografii z użyciem radionuklidu. Z tych powodów, jak również z powodu ograniczonej liczby pacjentów, którzy byli leczeni beta-blokerami lub spironolaktonem podczas opracowywania i walidacji HFSS, nie znaleziono jeszcze idealnej metody decydowania o tym, kto odniesie korzyść z przeszczepu. Dlatego duże zainteresowanie wzbudziłby marker biochemiczny, który mógłby uprościć ten proces.
Wiadomo, że stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) jest zwiększone zarówno w bezobjawowej, jak i objawowej LVSD6,7 i wzrasta proporcjonalnie do nasilenia przewlekłej niewydolności serca.8 Przewiduje również niezależnie zachorowalność i śmiertelność w bezobjawowej LVSD9 oraz w łagodnej i umiarkowanej CHF10.-12 Ponadto wykazano, że BNP jest również silnym, niezależnym predyktorem nagłego zgonu u pacjentów z CHF.13 Podobnie wykazano, że N-końcowa część mózgowego peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) jest niezależnym markerem śmiertelności lub zdekompensowanej niewydolności serca po zawale serca14 lub u osób z przewlekłą dysfunkcją LV o etiologii niedokrwiennej.11.Do tej pory nie opublikowano jednak danych dotyczących zdolności prognostycznej NT-proBNP u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca o dowolnej etiologii, a w żadnym z badań nie analizowano jego potencjalnej roli w doborze pacjentów do przeszczepu serca.
Celem tego badania była po pierwsze ocena wartości prognostycznej NT-proBNP u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca kierowanych do rozważenia przeszczepu serca, a po drugie porównanie zdolności prognostycznej NT-proBNP z wartością HFSS i jej poszczególnych parametrów składowych.
2 Metody
2.1 Wybór pacjentów
Zrekrutowaliśmy 142 kolejnych pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca skierowanych do Scottish Cardiopulmonary Transplant Unit w celu oceny przeszczepu serca między kwietniem 2001 a grudniem 2002 roku. Do badania włączono pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca wtórną do dysfunkcji skurczowej lewej komory (LVEF≤35% według wentrykulografii radionuklidowej) w klasie czynnościowej II-IV według New York Heart Association. Żaden z pacjentów nie spełniał kryteriów wykluczenia z badania, takich jak wiek poniżej 16 lat, ciąża lub znana współistniejąca choroba nowotworowa. Miejscowa komisja ds. etyki badań naukowych zatwierdziła protokół badania, a wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie jest zgodne z Deklaracją Helsińską.
Na początku badania pacjenci mieli zebrany pełny wywiad lekarski, przeprowadzono badanie kliniczne i przypisano im klasę NYHA. U wszystkich pacjentów wykonano pomiar LVEF metodą RNVG oraz, jeśli było to możliwe, progresywny test wysiłkowy w celu ilościowego określenia szczytowej wartości VO2. Dla każdego pacjenta obliczono wyjściowy wskaźnik HFSS. Pacjenci byli kontrolowani co 3 miesiące lub częściej, w zależności od potrzeb.
2.2 Pomiar poziomów NT-proBNP w osoczu
Próbki krwi pobierano do probówek zawierających kwas etylenodiamino-tetraoctowy. Próbki były następnie wirowane z prędkością 3000rpm przez 10min w temperaturze 0°C. Osocze było następnie ekstrahowane i zamrażane w podwielokrotnych ilościach w temperaturze -70°C do czasu analizy. NT-proBNP mierzono przy użyciu zestawu do oznaczania metodą immunoenzymatyczną (Röche Diagnostics) na analizatorze Elecsys 2010. Klinicyści zaangażowani w opiekę nad pacjentami byli zaślepieni na uzyskane wartości NT-proBNP.
2.3 Dalsze postępowanie
Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność z wszystkich przyczyn. Drugorzędowym punktem końcowym była śmiertelność z wszystkich przyczyn lub pilna transplantacja. Pilną transplantację rozważa się u odpowiednich, zależnych od inotropów pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca, u których przewidywany czas przeżycia jest krótszy niż 1 tydzień. Pacjenci byli obserwowani do momentu osiągnięcia punktów końcowych lub do 31 stycznia 2003 roku. Mediana obserwacji wyniosła 374 dni (zakres=1 do 660). Żaden pacjent nie został utracony z obserwacji.
2.4 Analiza statystyczna
Wszystkie analizy danych przeprowadzono przy użyciu oprogramowania Statistical Package for Social Sciences (SPSS 9.0) (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Dane ciągłe o normalnym rozkładzie, o ile nie stwierdzono inaczej, są wyrażone jako wartości średnie (±SD). Nienormalnie rozłożone dane ciągłe są wyrażone jako mediany .
Kumulatywne jednoczynnikowe wskaźniki zdarzeń niepożądanych porównano za pomocą testów χ2 z podanymi współczynnikami ryzyka i 95% przedziałami ufności. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera zostały obliczone z danymi dychotomizowanymi na średnich lub medianach wartości dla każdego parametru, odpowiednio. Średnie wartości zmiennych klinicznych dla pacjentów z pierwotnym lub wtórnym punktem końcowym i bez niego porównywano za pomocą niezależnych testów t, a wartości mediany za pomocą testu U Manna-Whitneya.
Aby porównać wartość predykcyjną NT-proBNP, LVEF, szczytowego VO2 i HFSS, przeprowadzono analizę charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) i obliczono pole powierzchni pod krzywymi.15Aby zidentyfikować predyktory zgonu, zastosowano analizę proporcjonalnych zagrożeń Coxa, a zmienne, które osiągnęły P<0,10 w analizie jednoczynnikowej, były następnie testowane w krokowym (forward) modelu przeżycia wielokrotnej regresji Coxa w celu określenia niezależnych predyktorów zarówno pierwotnego, jak i wtórnego punktu końcowego. Wartość P<0,05 uznano za statystycznie istotną.
3 Wyniki
Podstawowe cechy kliniczne i demograficzne pacjentów opisano w Tabeli 1. W badanej populacji przeważali mężczyźni (82,4%). Ponad 85% pacjentów było w III i IV klasie NYHA, średnia LVEF wynosiła 14,9%, a średnia szczytowa wartość VO2 wynosiła 11,8 ml/kg/min. Wartości NT-proBNP były skośne, a mediana stężenia wynosiła 1490 pg/ml.
Ogólna charakterystyka pacjentów w grupie 142 chorych z zaawansowaną niewydolnością serca
| Dane demograficzne . | Wartości dla pacjentów (średnia±SD lub %) . | |
|---|---|---|
| Wiek (lata) | 50,4±10,5 | |
| Płeć męska | 117 (82,4%) | |
| Waga (kg) | 85.0±17,0 | |
| Wzrost (cm) | 173±9,7 | |
| Wskaźnik masy ciała (kg/m2) | 28,7±5.1 | |
| Klasa NYHA (II/III/IV) | 21 (14,8%)/94 (66,2%)/27 (19%) | |
| Etiologia (IHD/DCM/inne) | 45,8%/45,1%/9.1% | |
| Migotanie przedsionków (%) | 26 (18,3%) | |
| LVEF (%) | 14,9±7,1 | |
| RVEF (%) | 22,0±10.2 | |
| Peak VO2(ml/kg/min) | 11.8±3.6 | |
| Czas trwania QRS (ms) | 132±37 | |
| Heart failure survival score | 7.68 a | |
| NT-proBNP (pg/ml) | 1490 a | |
| Leki (%) | ||
| InhibitorACE | 78.9 | |
| Bloker receptora angiotensyny | 15,5 | |
| Beta-bloker | 69,0 | |
| Spironolakton | 59.8 | |
| Digoksyna | 46,5 | |
| Demograficzne . | Wartości dla pacjentów (średnia±SD lub %) . | |
|---|---|---|
| Wiek (lata) | 50,4±10,5 | |
| Płeć męska | 117 (82,4%) | |
| Waga (kg) | 85.0±17,0 | |
| Wzrost (cm) | 173±9,7 | |
| Wskaźnik masy ciała (kg/m2) | 28,7±5.1 | |
| Klasa NYHA (II/III/IV) | 21 (14,8%)/94 (66,2%)/27 (19%) | |
| Etiologia (IHD/DCM/inne) | 45,8%/45,1%/9.1% | |
| Migotanie przedsionków (%) | 26 (18,3%) | |
| LVEF (%) | 14,9±7,1 | |
| RVEF (%) | 22,0±10.2 | |
| Peak VO2(ml/kg/min) | 11.8±3.6 | |
| Czas trwania QRS (ms) | 132±37 | |
| Heart failure survival score | 7.68 a | |
| NT-proBNP (pg/ml) | 1490 a | |
| Leki (%) | ||
| InhibitorACE | 78.9 | |
| Bloker receptora angiotensyny | 15,5 | |
| Beta-bloker | 69,0 | |
| Spironolakton | 59.8 | |
| Digoksyna | 46,5 | |
Zmienne o rozkładzie nienormalnym są wyrażone jako mediana . Wszystkie pozostałe wartości są wyrażone jako średnia±SD lub %.
Ogólna charakterystyka pacjentów u 142 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca
| Dane demograficzne . | Wartości dla pacjentów (średnia±SD lub %) . | |
|---|---|---|
| Wiek (lata) | 50,4±10,5 | |
| Płeć męska | 117 (82,4%) | |
| Waga (kg) | 85.0±17,0 | |
| Wzrost (cm) | 173±9,7 | |
| Wskaźnik masy ciała (kg/m2) | 28,7±5.1 | |
| Klasa NYHA (II/III/IV) | 21 (14,8%)/94 (66,2%)/27 (19%) | |
| Etiologia (IHD/DCM/inne) | 45,8%/45,1%/9.1% | |
| Migotanie przedsionków (%) | 26 (18,3%) | |
| LVEF (%) | 14,9±7,1 | |
| RVEF (%) | 22,0±10.2 | |
| Peak VO2(ml/kg/min) | 11.8±3.6 | |
| Czas trwania QRS (ms) | 132±37 | |
| Heart failure survival score | 7.68 a | |
| NT-proBNP (pg/ml) | 1490 a | |
| Leki (%) | ||
| InhibitorACE | 78.9 | |
| Bloker receptora angiotensyny | 15,5 | |
| Beta-bloker | 69,0 | |
| Spironolakton | 59.8 | |
| Digoksyna | 46,5 | |
| Demograficzne . | Wartości dla pacjentów (średnia±SD lub %) . | |
|---|---|---|
| Wiek (lata) | 50,4±10,5 | |
| Płeć męska | 117 (82,4%) | |
| Waga (kg) | 85,0±17.0 | |
| Wzrost (cm) | 173±9,7 | |
| Wskaźnik masy ciała (kg/m2) | 28,7±5,1 | |
| Klasa NYHA (II/III/IV) | 21 (14,8%)/94 (66.2%)/27 (19%) | |
| Etiologia (IHD/DCM/inna) | 45,8%/45,1%/9,1% | |
| Migotanie przedsionków (%) | 26 (18,3%) | |
| LVEF (%) | 14,9±7.1 | |
| RVEF (%) | 22.0±10.2 | |
| Peak VO2(ml/kg/min) | 11.8±3.6 | |
| Czas trwania QRS (ms) | 132±37 | |
| Heart failure survival score | 7.68 a | |
| NT-proBNP (pg/ml) | 1490 a | |
| Leki (%) | ||
| InhibitorACE | 78.9 | |
| Bloker receptora angiotensyny | 15.5 | |
| Beta-bloker | 69,0 | |
| Spironolakton | 59,8 | |
| Digoksyna | 46.5 | |
Zmienne o rozkładzie innym niż normalny są wyrażone jako mediana . Wszystkie pozostałe wartości wyrażono jako średnie±SD lub %.
Z 142 pacjentów 20 (14,1%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci zgonu (16,7% śmiertelności jednorocznej), a 4 (2,1%) zostało pilnie przeszczepionych. Drugorzędowy punkt końcowy w postaci zgonu lub pilnej CTx wystąpił u 24 (16,9%). Kolejnych 17 pacjentów (12%) poddano transplantacji w trakcie badania, ale tych uczestników uznano za osoby, które przeżyły.
3.1 Markery rokowania w zaawansowanej niewydolności serca
W tabeli 2 przedstawiono współczynniki ryzyka względnego różnych tradycyjnych i potencjalnych markerów prognostycznych w CHF dychotomizowane względem ich wartości mediany. Jedynym istotnym jednoczynnikowym predyktorem śmiertelności z wszystkich przyczyn było stężenie NT-proBNP powyżej mediany (RR=5,0 , P=0,006) – spośród 20 zgonów 16 (80%) miało stężenie NT-proBNP powyżej mediany, w porównaniu z czterema zgonami poniżej mediany.
Kumulacyjna śmiertelność z wszystkich przyczyn i łączny punkt końcowy śmiertelności z wszystkich przyczyn lub pilnej transplantacji. Wartości mediany zmiennych
| . | . | Śmierć . | . | . | Wtórny punkt końcowy . | . | . | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| . | Mediana . | A:Ba . | LUB . | P . | A:B . | LUB . | P . | ||||
| Częstość akcji serca | 72 | 11:9 | 1.3 | ns | 14:10 | 1.6 | ns | ||||
| Skurczowe ciśnienie tętnicze | 107 | 13:7 | 1.9 | ns | 17:7 | 2.7 | 0.04 | ||||
| LVEF (%) | 13.0 | 13:6 | 2.3 | ns | 17:6 | 3.2 | 0,02 | ||||
| RVEF (%) | 20,6 | 12:7 | 1.9 | ns | 16:7 | 2,7 | 0,04 | ||||
| Peak VO2(ml/kg/min) | 11.6 | 9:5 | 1,8 | ns | 11:6 | 1,9 | ns | ||||
| Czas trwania QRS (ms) | 122 | 11:7b | 2.0 | ns | 12:10b | 1.5 | ns | ||||
| HFSS | 7.68 | 9:6 | 1.6 | ns | 12:6 | 2.3 | ns | ||||
| NT-proBNP (pg/ml) | 1490 | 16:4b | 5,0 | 0,006 | 20:4b | 6,8 | 0.001 | ||||
| Sód (mmol/l) | 139 | 15:5 | 2,7 | ns | 19:5 | 3,7 | 0.015 | ||||
| Kreatynina (mol/l) | 120 | 10:10b | 1.6 | ns | 11:13b | 1.3 | ns | ||||
| . | . | Śmierć . | . | . | Wtórny punkt końcowy . | . | . | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| . | Mediana . | A:Ba . | LUB . | P . | A:B . | LUB . | P . | ||||
| Częstość akcji serca | 72 | 11:9 | 1.3 | ns | 14:10 | 1.6 | ns | ||||
| Skurczowe ciśnienie tętnicze | 107 | 13:7 | 1.9 | ns | 17:7 | 2.7 | 0.04 | ||||
| LVEF (%) | 13.0 | 13:6 | 2.3 | ns | 17:6 | 3.2 | 0,02 | ||||
| RVEF (%) | 20,6 | 12:7 | 1.9 | ns | 16:7 | 2,7 | 0,04 | ||||
| Peak VO2(ml/kg/min) | 11.6 | 9:5 | 1,8 | ns | 11:6 | 1,9 | ns | ||||
| Czas trwania QRS (ms) | 122 | 11:7b | 2.0 | ns | 12:10b | 1.5 | ns | ||||
| HFSS | 7.68 | 9:6 | 1.6 | ns | 12:6 | 2.3 | ns | ||||
| NT-proBNP (pg/ml) | 1490 | 16:4b | 5,0 | 0,006 | 20:4b | 6,8 | 0.001 | ||||
| Sód (mmol/l) | 139 | 15:5 | 2,7 | ns | 19:5 | 3,7 | 0.015 | ||||
| Kreatynina (mol/l) | 120 | 10:10b | 1.6 | ns | 11:13b | 1.3 | ns | ||||
OR=odds ratio; CI=95% przedziały ufności. Istotność statystyczną testowano za pomocą testu chi kwadrat Mantela-Haenszela. ns oznacza brak istotności.
A:B wskazuje punkty końcowe występujące poniżej (A) mediany:punkty końcowe powyżej mediany (B) z wyjątkiem
gdzie dla porównania relacja jest odwrócona.
Skumulowana śmiertelność z wszystkich przyczyn i połączony punkt końcowy śmiertelności z wszystkich przyczyn lub pilnej transplantacji. Wartości mediany zmiennych
| . | . | Śmierć . | . | . | Wtórny punkt końcowy . | . | . | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| . | Mediana . | A:Ba . | OR . | P . | A:B . | OR . | P . | ||||
| Częstość akcji serca | 72 | 11:9 | 1.3 | ns | 14:10 | 1.6 | ns | ||||
| Skurczowe ciśnienie tętnicze | 107 | 13:7 | 1.9 | ns | 17:7 | 2.7 | 0.04 | ||||
| LVEF (%) | 13.0 | 13:6 | 2.3 | ns | 17:6 | 3.2 | 0,02 | ||||
| RVEF (%) | 20,6 | 12:7 | 1.9 | ns | 16:7 | 2,7 | 0,04 | ||||
| Peak VO2(ml/kg/min) | 11.6 | 9:5 | 1,8 | ns | 11:6 | 1,9 | ns | ||||
| Czas trwania QRS (ms) | 122 | 11:7b | 2.0 | ns | 12:10b | 1.5 | ns | ||||
| HFSS | 7.68 | 9:6 | 1.6 | ns | 12:6 | 2.3 | ns | ||||
| NT-proBNP (pg/ml) | 1490 | 16:4b | 5,0 | 0,006 | 20:4b | 6,8 | 0.001 | ||||
| Sód (mmol/l) | 139 | 15:5 | 2,7 | ns | 19:5 | 3,7 | 0.015 | ||||
| Kreatynina (mol/l) | 120 | 10:10b | 1.6 | ns | 11:13b | 1.3 | ns | ||||
| . | . | Śmierć . | . | . | Wtórny punkt końcowy . | . | . | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| . | Mediana . | A:Ba . | OR . | P . | A:B . | OR . | P . | ||||
| Częstość akcji serca | 72 | 11:9 | 1.3 | ns | 14:10 | 1.6 | ns | ||||
| Skurczowe ciśnienie tętnicze | 107 | 13:7 | 1.9 | ns | 17:7 | 2.7 | 0.04 | ||||
| LVEF (%) | 13.0 | 13:6 | 2.3 | ns | 17:6 | 3.2 | 0,02 | ||||
| RVEF (%) | 20,6 | 12:7 | 1.9 | ns | 16:7 | 2,7 | 0,04 | ||||
| Peak VO2(ml/kg/min) | 11.6 | 9:5 | 1,8 | ns | 11:6 | 1,9 | ns | ||||
| Czas trwania QRS (ms) | 122 | 11:7b | 2.0 | ns | 12:10b | 1.5 | ns | ||||
| HFSS | 7.68 | 9:6 | 1.6 | ns | 12:6 | 2.3 | ns | ||||
| NT-proBNP (pg/ml) | 1490 | 16:4b | 5,0 | 0,006 | 20:4b | 6,8 | 0.001 | ||||
| Sód (mmol/l) | 139 | 15:5 | 2,7 | ns | 19:5 | 3,7 | 0.015 | ||||
| Kreatynina (mol/l) | 120 | 10:10b | 1.6 | ns | 11:13b | 1.3 | ns | ||||
OR=odds ratio; CI=95% przedziały ufności. Istotność statystyczną testowano za pomocą testu chi kwadrat Mantela-Haenszela. ns oznacza brak istotności.
A:B wskazuje punkty końcowe występujące poniżej (A) mediany:punkty końcowe powyżej mediany (B) z wyjątkiem
gdzie dla porównania relacja jest odwrócona.
Istotnymi jednoczynnikowymi czynnikami predykcyjnymi drugorzędowego punktu końcowego śmiertelności z wszystkich przyczyn lub pilnego przeszczepu serca były RVEF, HFSS i sód w surowicy poniżej mediany oraz poziom NT-proBNP powyżej mediany. Co najważniejsze, 83% pacjentów, którzy osiągnęli połączony punkt końcowy, miało poziom NT-proBNP powyżej wartości mediany.
Tabela 3 opisuje średnie i mediany wartości różnych parametrów klinicznych, w tym LVEF, szczyt VO2, HFSS i NT-proBNP, u osób, które przeżyły, nie przeżyły i u tych, którzy zmarli lub zostali pilnie przeszczepieni. Mediana poziomu NT-proBNP u pacjentów, którzy zmarli, wynosiła 3052pg/ml, w porównaniu z poziomem u osób, które przeżyły 1222pg/ml (P<0,001), a mediana poziomu NT-proBNP u pacjentów, którzy zmarli lub wymagali pilnej transplantacji, wynosiła 5518pg/ml, w porównaniu z poziomem u osób, które przeżyły 1177pg/ml (P<0.001).
Wartości średnie zmiennych dla pacjentów, u których wystąpiły lub zostały oszczędzone pierwotne i wtórne punkty końcowe
| Zmienna . | Śmierć . | Ocalały . | P . | Wtórny punkt końcowy . | Brak drugorzędnego punktu końcowego . | P . |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Częstość akcji serca | 78,9±15,5 | 74,1±15,5 | ns | 81.4±16,3 | 73,4±15,1 | 0,02 |
| Systoliczne ciśnienie tętnicze (mmHg) | 101.1±16.7 | 111.4±17.9 | 0.02 | 100.2±15.5 | 112.0±17.9 | 0.003 |
| LVEF (%) | 12,3±6,7 | 15,3±7,1 | 0.09 | 11.5±6.4 | 15.6±7.1 | 0.01 |
| RVEF (%) | 18.7±10.4 | 22.6±10.1 | ns | 17.5±9,9 | 23,0±10,1 | 0,02 |
| Peak VO2ml/kg/min | 10,0±2,7 | 12,0±3,6 | 0.04 | 10.2±2,8 | 12,0±3,7 | 0,04 |
| Czas trwania QRS (ms) | 148.0±46.1 | 129.8±35.3 | 0,055 | 141,4±45,2 | 130,5±35,5 | ns |
| HFSSa | 7,38 | 7,72 | 0.03 | 7.36 | 7,77 | 0,004 |
| NT-proBNP (pg/ml)a | 3052 | 1222 | <0,001 | 5518 | 1117 | <0.001 |
| Sód (mmol/l) | 136,5±4,2 | 139,0±3,7 | 0,007 | 136.1±4,2 | 139,2±3,5 | <0,001 |
| Kreatynina (mol/l) | 138.3±38,8 | 122,8±31,9 | 0,053 | 132,8±38,6 | 123,4±32,0 | ns |
| Zmienna . | Śmierć . | Ocalały . | P . | Wtórny punkt końcowy . | Brak drugorzędnego punktu końcowego . | P . |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Częstość akcji serca | 78,9±15,5 | 74,1±15,5 | ns | 81,4±16,3 | 73,4±15.1 | 0,02 |
| Systoliczne ciśnienie tętnicze (mmHg) | 101,1±16,7 | 111,4±17,9 | 0,02 | 100,2±15.5 | 112.0±17.9 | 0.003 |
| LVEF (%) | 12.3±6.7 | 15.3±7.1 | 0.09 | 11.5±6.4 | 15.6±7.1 | 0.01 |
| RVEF (%) | 18.7±10.4 | 22.6±10.1 | ns | 17.5±9.9 | 23.0±10.1 | 0.02 |
| Peak VO2ml/kg/min | 10.0±2.7 | 12.0±3.6 | 0.04 | 10.2±2.8 | 12.0±3.7 | 0.04 |
| Czas trwania zespołu QRS (ms) | 148.0±46.1 | 129.8±35.3 | 0.055 | 141.4±45.2 | 130.5±35.5 | ns |
| HFSSa | 7.38 | 7.72 | 0.03 | 7,36 | 7,77 | 0,004 |
| NT-proBNP (pg/ml)a | 3052 | 1222 | <0.001 | 5518 | 1117 | <0,001 |
| Sód (mmol/l) | 136,5±4,2 | 139,0±3,7 | 0,007 | 136,1±4.2 | 139.2±3.5 | <0.001 |
| Kreatynina (mol/l) | 138.3±38.8 | 122.8±31.9 | 0.053 | 132.8±38.6 | 123.4±32,0 | ns |
wartościHFSS i NT-pro-BNP wyrażone jako mediana . ns oznacza nieistotne (P>0,1).
Wartości średnie zmiennych dla pacjentów, u których wystąpiły lub nie wystąpiły pierwotne i wtórne punkty końcowe
| Zmienna . | Śmierć . | Ocalały . | P . | Wtórny punkt końcowy . | Brak drugorzędnego punktu końcowego . | P . |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Częstość akcji serca | 78,9±15,5 | 74,1±15,5 | ns | 81.4±16,3 | 73,4±15,1 | 0,02 |
| Systoliczne ciśnienie tętnicze (mmHg) | 101.1±16.7 | 111.4±17.9 | 0.02 | 100.2±15.5 | 112.0±17.9 | 0.003 |
| LVEF (%) | 12,3±6,7 | 15,3±7,1 | 0.09 | 11.5±6.4 | 15.6±7.1 | 0.01 |
| RVEF (%) | 18.7±10.4 | 22.6±10.1 | ns | 17.5±9,9 | 23,0±10,1 | 0,02 |
| Peak VO2ml/kg/min | 10,0±2.7 | 12.0±3.6 | 0.04 | 10.2±2,8 | 12,0±3,7 | 0,04 |
| Czas trwania QRS (ms) | 148.0±46.1 | 129.8±35.3 | 0.055 | 141.4±45.2 | 130.5±35.5 | ns |
| HFSSa | 7.38 | 7.72 | 0.03 | 7.36 | 7,77 | 0,004 |
| NT-proBNP (pg/ml)a | 3052 | 1222 | <0,001 | 5518 | 1117 | <0.001 |
| Sód (mmol/l) | 136,5±4,2 | 139,0±3,7 | 0,007 | 136.1±4,2 | 139,2±3,5 | <0,001 |
| Kreatynina (mol/l) | 138.3±38,8 | 122,8±31,9 | 0,053 | 132,8±38,6 | 123,4±32,0 | ns |
| Zmienna . | Śmierć . | Ocalały . | P . | Wtórny punkt końcowy . | Brak drugorzędnego punktu końcowego . | P . |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Częstość akcji serca | 78,9±15,5 | 74,1±15,5 | ns | 81.4±16,3 | 73,4±15,1 | 0,02 |
| Systoliczne ciśnienie tętnicze (mmHg) | 101,1±16.7 | 111.4±17.9 | 0.02 | 100.2±15.5 | 112.0±17.9 | 0.003 |
| LVEF (%) | 12,3±6,7 | 15,3±7,1 | 0,09 | 11,5±6,4 | 15,6±7.1 | 0.01 |
| RVEF (%) | 18.7±10.4 | 22.6±10.1 | ns | 17.5±9.9 | 23.0±10.1 | 0.02 |
| Peak VO2ml/kg/min | 10.0±2.7 | 12.0±3.6 | 0.04 | 10.2±2.8 | 12.0±3.7 | 0.04 |
| Czas trwania QRS (ms) | 148,0±46,1 | 129,8±35,3 | 0,055 | 141,4±45,2 | 130,5±35.5 | ns |
| HFSSa | 7.38 | 7.72 | 0.03 | 7.36 | 7.77 | 0,004 |
| NT-proBNP (pg/ml)a | 3052 | 1222 | <0.001 | 5518 | 1117 | <0,001 |
| Sód (mmol/l) | 136.5±4.2 | 139.0±3.7 | 0.007 | 136.1±4.2 | 139.2±3.5 | <0.001 |
| Kreatynina (mol/l) | 138,3±38,8 | 122,8±31,9 | 0,053 | 132,8±38.6 | 123,4±32,0 | ns |
HFSS i wartości NT-pro-BNP wyrażone jako mediana . ns oznacza nieistotny (P>0,1).
Powierzchnię pod krzywą w analizie ROC dla NT-proBNP, LVEF, szczytowej VO2i HFSS, dla przewidywania pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych, przedstawiono na rycinie 1 i rycinie 2. Największy obszar pod krzywą dla obu punktów końcowych miał NT-proBNP (AUC=0,738 i 0,786, odpowiednio).
KrzyweROC NT-proBNP, frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), maksymalnego poboru tlenu (peak VO2)i skali przeżycia w niewydolności serca (HFSS) względem śmiertelności z wszystkich przyczyn u 142 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca.
KrzyweROC NT-proBNP, frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), maksymalnego poboru tlenu (peak VO2)i wskaźnika przeżywalności w niewydolności serca (HFSS) względem śmiertelności z wszystkich przyczyn u 142 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca.
KrzyweROC NT-proBNP, frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), maksymalnego poboru tlenu (peak VO2)i skali przeżycia w niewydolności serca (HFSS) względem śmiertelności z wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji u 142 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca.
KrzyweROC NT-proBNP, frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), maksymalnego poboru tlenu (peak VO2)i skali przeżycia w niewydolności serca (HFSS) względem śmiertelności z wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji u 142 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca.
Wielokrotną analizę regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa przeprowadzono przy użyciu powyższych jednoczynnikowych czynników predykcyjnych (skurczowe ciśnienie tętnicze, stężenie sodu w surowicy, szczyt VO2, HFSS i RVEF) i powtórzono ją, aby wymusić włączenie LVEF do modelu. Analizę przeprowadzono najpierw dla zmiennych dychotomizowanych względem ich mediany, a następnie powtórzono ją dla zmiennych ciągłych, uzyskując identyczne wyniki. NT-proBNP pozostało jedynym niezależnym predyktorem śmiertelności z wszystkich przyczyn (χ2=6,03, P=0,01). Dla połączonego punktu końcowego, jakim była śmiertelność z wszystkich przyczyn lub pilny przeszczep serca, jedynym niezależnym czynnikiem prognostycznym była ponownie wartość NT-proBNP powyżej mediany (χ2=12,68, P=0,0004). LVEF, szczyt VO2 i HFSS nie były niezależnymi czynnikami predykcyjnymi śmiertelności lub konieczności pilnego przeszczepu.
Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera dla śmiertelności z wszystkich przyczyn przedstawiono na rycinie 3 dla zmiennych najczęściej związanych ze złym wynikiem w zaawansowanej niewydolności serca (LVEF, szczyt VO2 i HFSS), a także NT-proBNP. Jedynym predyktorem śmiertelności z wszystkich przyczyn była wartość NT-proBNP powyżej mediany (log rank statistic=10,99, P=0,0009). Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera dla śmiertelności z wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji przedstawiono na rycinie 4 dla tych samych zmiennych. Czynnikami predykcyjnymi śmiertelności lub pilnej CTx były LVEF (log rank statistic=5,92, P=0,015) i NT-proBNP (log rank statistic=15,36, P=0,0001).Ryc. 5 przedstawia gorsze wyniki związane z rosnącym stężeniem NT-proBNP przedstawionym jako kwartyle (log rank statistic=12,7 (P=0,005) dla śmiertelności z wszystkich przyczyn i 21,22 (P=0.0001) dla śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji).
Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera dla frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), maksymalnego poboru tlenu (peak VO2), wskaźnika przeżycia w niewydolności serca (HFSS) i NT-proBNP w wariancie powyżej (linia przerywana) i poniżej (linia ciągła) mediany względem śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn.
Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera dla frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), maksymalnego poboru tlenu (peak VO2),wskaźnika przeżycia w niewydolności serca (HFSS) i NT-proBNP stratyfikowanych powyżej (linia przerywana) i poniżej (linia ciągła) wartości mediany względem śmiertelności z wszystkich przyczyn.
Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera dla frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), wskaźnika przeżywalności w niewydolności serca (HFSS) i NT-proBNP stratyfikowanych powyżej (linia przerywana) i poniżej (linia ciągła) wartości mediany względem śmiertelności z wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji.
Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera dla frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), wskaźnika przeżywalności w niewydolności serca (HFSS) i NT-proBNP stratyfikowanych powyżej (linia przerywana) i poniżej (linia ciągła) wartości mediany względem śmiertelności z wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji.
Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera Stężenia NT-proBNP podzielone na kwartyle u 142 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca względem śmiertelności z wszystkich przyczyn (statystyka log rank 12,70, P=0,005) oraz śmiertelności z wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji (statystyka log rank 21.22, P=0,0001).
Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera Stężenia NT-proBNP podzielone na kwartyle u 142 pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca na tle śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn (statystyka log rank 12,70, P=0,005) oraz śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji (statystyka log rank 21.22, P=0,0001).
4 Dyskusja
Badanie to przede wszystkim potwierdza złe rokowanie związane z zaawansowaną niewydolnością serca; w kohorcie 14,1% pacjentów zmarło w medianie okresu obserwacji 374 dni, a 16,9% albo nie przeżyło, albo zostało pilnie przeszczepionych. Śmiertelność jednoroczna wynosząca 16,7% odpowiada wskaźnikom śmiertelności odnotowanym w niedawnym badaniu antagonistów receptora beta-adrenergicznego w zaawansowanej niewydolności serca – badaniu COPERNICUS16 – w którym roczna śmiertelność wynosiła 18,5% w grupie placebo i 11,4% w grupie leczonej karwedilolem. Prawdziwie zaawansowany charakter LVSD w tej populacji kierowanej do przeszczepu podkreśla również fakt, że 85% pacjentów należało do III lub IV klasy NYHA, średnia LVEF wynosiła 14,9%, a średnie szczytowe VO2 wynosiło 11,8 ml/kg/min.
W naszym badaniu po raz pierwszy wykazano również, że stężenia NT-proBNP są niezależnymi markerami zarówno śmiertelności, jak i zgonu lub pilnej transplantacji u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca kierowanych do rozważenia przeszczepu serca. Praca ta potwierdza wcześniejsze badania, które wykazały, że zwiększone stężenie BNP wiąże się z gorszą przeżywalnością u pacjentów z CHF z powodu dysfunkcji skurczowej w klasach II i II NHYA,8 w minimalnie objawowej LVD9 oraz w populacji ogólnej.7 Co ciekawe, grupa Pachera wykazała również niedawno, że BNP jest predyktorem nagłego zgonu w niewydolności serca.13Nasze badanie nie miało wystarczającej mocy, aby móc wypowiedzieć się na temat sposobu zgonu w tej populacji pacjentów z niewydolnością serca, dlatego ograniczyliśmy nasze analizy do śmiertelności z wszystkich przyczyn. Wykazano również, że przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP) jest niezależnym predyktorem śmiertelności w kohorcie pacjentów skierowanych do dalszej oceny niewydolności serca w szpitalu. Jednak w tamtym badaniu tylko 38% pacjentów było w klasie NYHA III/IV w porównaniu z 85% w omawianym badaniu, a średnia LVEF wynosiła 27%, a średnia szczytowa wartość VO217,1 ml/kg/min, co wskazuje, że nie była to tak ciężka grupa pacjentów.17
Niniejsze badanie rozszerza również naszą obecną wiedzę na temat mocy prognostycznej NT-proBNP na arenę zaawansowanej niewydolności serca. Richards i wsp. wykazali, że NT-proBNP jest niezależnym predyktorem zarówno niekorzystnego rokowania, jak i rozwoju niewydolności serca po zawale serca14 oraz u pacjentów z CHF o etiologii niedokrwiennej.11 Natomiast w naszym badaniu uwzględniono pacjentów zarówno z kardiomiopatią niedokrwienną, jak i rozstrzeniową. Stanek i wsp. podali niedawno, że NT-proBNP (podobnie jak BNP) jest niezależnym predyktorem rokowania u 91 pacjentów z zaawansowaną dysfunkcją LV.18 Opisywana praca dotyczy jednak cięższej grupy niż w pracy Stanka, gdzie 86% badanych było w II klasie NHYA. Co ciekawe, Zugck i wsp. opublikowali również dane dotyczące kohorty 408 pacjentów skierowanych do ambulatoryjnej lub szpitalnej oceny niewydolności serca19 i wykazali, że NT-proBNP było niezależnym predyktorem zdarzeń sercowych (hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych) w całej kohorcie, ale nie w podgrupie otrzymującej terapię beta-blokerami. W przeciwieństwie do tego, w tym badaniu NT-proBNP przewidywało zły wynik niezależnie od leczenia. Ponadto, po raz kolejny obserwacje Zugcka dotyczyły kohorty z mniej ciężką CHF; średnia NHYA wynosiła 2,3 w porównaniu z 3,0 w tej pracy, a średnie poziomy LVEF i szczytowego VO2 wynosiły 22% i 14,9 ml/kg/min.
Przydatność tradycyjnych markerów ciężkości niewydolności serca w przewidywaniu rokowania w tej kohorcie pacjentów jest warta dyskusji. Nie stwierdziliśmy, aby ani LVEF, szczyt VO2, RVEF, sód w surowicy, ani skurczowe ciśnienie krwi były niezależnymi predyktorami zgonu. Może to oczywiście wynikać ze stosunkowo niewielkiej liczby zgonów lub niewystarczającej długości dotychczasowej obserwacji. Alternatywnie, wyjaśnienie może leżeć w ciężkości populacji pacjentów, do których się zwrócono – ze średnią LVEF wynoszącą 14,9±7,1% i średnim szczytowym VO2 wynoszącym 11,8±3,6ml/kg/min. Być może rozrzut tych parametrów jest niewystarczający, aby można było zaobserwować odpowiednią dyskryminację. Odzwierciedla to jednak rzeczywistą sytuację próby przewidywania rokowania w warunkach skierowania do przeszczepu, w przeciwieństwie do bardziej heterogennej populacji z niewydolnością serca. NT-proBNP było wyraźnie w stanie przypisać złe przeżycie z dużo większą mocą.
Z powodu trudności w próbach przewidywania niekorzystnego wyniku w zaawansowanej niewydolności serca poprzez poleganie na pojedynczych parametrach ciężkości, HFSS został opracowany, aby spróbować i przewidzieć bardziej wiarygodnie tych, którzy będą mieli zdecydowaną przewagę przeżycia z przeszczepu serca. Jest to pierwsze badanie, według naszej wiedzy, porównujące stężenie NT-proBNP z HFSS pod względem ich przydatności w przewidywaniu gorszego przeżycia. NT-proBNP okazało się lepszym wskaźnikiem, rzeczywiście było jedynym niezależnym predyktorem śmiertelności z wszystkich przyczyn lub łącznym punktem końcowym śmiertelności z wszystkich przyczyn i pilnej transplantacji w naszym badaniu. Biorąc pod uwagę, że jednoroczna śmiertelność po przeszczepie wynosi 15-20%,20 bardzo ważne jest, aby spróbować wybrać do zabiegu tych, u których śmiertelność przekracza tę wartość. Warto zwrócić uwagę, że w tej grupie chorych śmiertelność w czasie obserwacji, której mediana wynosiła 374 dni, wynosiła 22,5% u osób ze stężeniem NT-proBNP większym niż wartość mediany, w porównaniu z 5.6% u osób ze stężeniem NT-proBNP poniżej wartości mediany, a 80% zgonów i 83% drugorzędowych punktów końcowych wystąpiło w tej grupie ze stężeniem NT-proBNP powyżej mediany dla kohorty.
W badaniu tym po raz pierwszy wykazano, że NT-proBNP może mieć znaczący potencjał w podejmowaniu decyzji, którzy z naszych pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca mogą odnieść korzyść z rzadkiego zasobu, jakim jest przeszczep serca. Wiele pracy musi być jeszcze wykonane na większej liczbie pacjentów skierowanych do przeszczepu serca, aby pomóc w określeniu, w jaki sposób test ten może być przydatny klinicznie. W szczególności musimy wiedzieć, czy określone stężenie NT-proBNP przy skierowaniu byłoby przydatne, czy też wartość, która wzrasta lub nie spada wraz z optymalizacją terapii niewydolności serca, byłaby lepsza. Jest prawdopodobne, że BNP dałoby podobne wyniki. Jednak NT-proBNP może być bardziej użytecznym markerem rokowania niż BNP, zwłaszcza jeśli w przyszłości leczenie dożylnym BNP lub inhibicja neutralnej endopeptydazy (która może zakłócać pomiar BNP, ale nie NT-proBNP) staną się powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Potrzebne są zatem większe badania, aby porównać NT-proBNP i BNP pod względem ich potencjału prognostycznego w tej grupie pacjentów oraz aby ustalić, czy możemy stosować te peptydy natriuretyczne oddzielnie, a jeśli nie, to jakie parametry kliniczne, inwazyjne i nieinwazyjne byłyby przydatne do stosowania w połączeniu z nimi.
Chociaż istnieją różnice w bezwzględnych stężeniach BNP21i NT-proBNP między normalnymi mężczyznami i kobietami, o ile nam wiadomo, nie ma międzypłciowych różnic w mocy prognostycznej NT-proBNP u pacjentów z CHF; nasze liczby są jednak zbyt małe, aby formalnie to sprawdzić. Podobnie stężenia BNP i NT-proBNP są również wyższe u pacjentów ze znacznym upośledzeniem funkcji nerek. Jednak w tej kohorcie pacjentów mediana kreatyniny wynosiła 120 μmol/l . Brak istotnych zaburzeń czynności nerek w naszej kohorcie przypuszczalnie odzwierciedla fakt, że dysfunkcja nerek jest względnym przeciwwskazaniem do późniejszego przeszczepienia serca.
W tym badaniu osocze zostało pobrane do analizy NT-proBNP przy pierwszym kontakcie z każdym pacjentem, zanim dokonano jakichkolwiek zmian w terapii. Chociaż zmiany w terapii mogą mieć wpływ zarówno na wynik, jak i na stężenie NT-proBNP, w niniejszej pracy zajmujemy się jedynie hipotezą, że zwiększone wyjściowe stężenie NT-proBNP będzie predyktorem niekorzystnego wyniku.
Jako że peptydy natriuretyczne, a w szczególności BNP i NT-proBNP, są coraz częściej wykorzystywane w diagnostyce klinicznej niewydolności serca, a szybkie oznaczenia są obecnie dostępne, fascynująca jest myśl, że możemy mieć prosty, nieinwazyjny marker ciężkości niewydolności serca, który pomoże rozwiązać złożony problem, kogo skierować do przeszczepu serca.
Chcielibyśmy podziękować za pomoc i wsparcie Dr Rogerowi Carterowi PhD, Dr Billowi Martinowi PhD, Dr JJ Mortonowi PhD oraz pacjentom i personelowi Scottish Cardiopulmonary Transplant Unit. We would also like to acknowledge the financial assistance of the British Heart Foundation.
, Eisen H, Kussmaul W et al. Value of peak exercise consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure.
.
;
:
-786.
, LeJemtel T, Aaronson K. Peak VO2: a simple yet enduring standard.
.
;
(10):
-1082.
, Van CJ, Vanhaecke J et al. Peak oxygen uptake better predicts outcome than submaximal respiratory data in heart transplant candidates.
.
;
(10):
-1157.
, Schwartz JS, Chen TM et al. Development and prospective validation of a clinical index to predict survival in ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation.
.
;
:
-2667.
, Morrison CE, Lawrence A et al. Symptomatyczna i bezobjawowa dysfunkcja skurczowa lewej komory w populacji miejskiej.
.
;
:
-833.
, Gibbons RJ, Rodeheffer RJ et al. Circulating N-terminal atrial natriuretic peptide as a marker for symptomless left-ventricular dysfunction.
.
;
:
-1109.
, Cunningham AD, Morrison CE et al. Left ventricular dysfunction, natriuretic peptides, and mortality in an urban population.
.
;
:
-26.
, Wada A, Maeda K et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure – Prognostic role of brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction.
.
;
:
-516.
, Wada A, Maeda K et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction-Comparison with plasma angiotensin II and endothelin-1.
.
;
:
-1807.
, Berger R, Sturm B et al. Prediction of outcome by neurohumoral activation, the six-minute walk test and the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire in an outpatient cohort with congestive heart failure.
.
;
:
-891.
, Doughty R, Nicholls MG et al. Osoczowy N-końcowy pro-mózgowy peptyd natriuretyczny i adrenomedulina: prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction. Australia-Nowa Zelandia Heart Failure Group.
.
;
(7):
-1787.
, Pehlivanli S, Schwaiblmair M et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure.
.
;
(7):
-1941.
, Hülsmann M, Strecker K et al. B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure.
.
;
:
-2397.
, Nicholls G, Yandle TG et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: New neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction.
.
;
:
-1929.
, McNeill BJ. The meaning and use of the area under a receiver operator characteristic (ROC) curve.
.
;
:
-36.
, Coats AJ, Fowler MB et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure.
.
;
(22):
-1658.
, Isnard R, Lechat P et al. Prognostic value of plasma endothelin-1 in patients with chronic heart failure.
.
;
:
-258.
, Frey B, Hulsmann M et al. Prognostyczna ocena poziomu neurohumoralnego osocza przed i w trakcie terapii beta-blokerami w zaawansowanej dysfunkcji lewej komory serca.
.
;
(2):
-442.
, Haunstetter A, Kruger C et al. Impact of Beta-blocker treatment on the prognostic value of currently used risk predictors in congestive heart failure.
.
;
:
-1622.
, Bennet LE, Keck BM et al. ISHLT Registry Report: The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Seventeenth Official Report-2000.
.
;
:
-931.
, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration: Impact of age and gender.
.
;
:
-982.