Tramadol jest środkowo działającym lekiem przeciwbólowym, który działa poprzez agonizm μ-opioidowy oraz poprzez blokowanie neuronalnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny. Klonidyna nasila antynocyceptywne działanie tramadolu, jednak receptory biorące udział w tym nasileniu nie zostały zbadane. Antagoniści receptora endoteliny ETA nasilają działanie antynocycepcyjne morfiny i oksykodonu; nie oceniano jednak wpływu antagonistów receptora endoteliny ETA na działanie antynocycepcyjne tramadolu. Badanie to przeprowadzono w celu określenia wpływu klonidyny na antynocycepcję tramadolu; roli receptorów opioidowych, α2-adrenergicznych i I2-imidazolinowych w nasilaniu przez klonidynę antynocycepcji tramadolu; oraz wpływu antagonistów receptora ETA endoteliny na modulację antynocycepcji tramadolu. U samców myszy Swiss Webster, którym podawano tramadol, klonidynę plus tramadol lub antagonistów plus tramadol, mierzono latencję działania antynocyceptywnego (ogon-miśnięcie i gorąca płytka). Myszy były wstępnie traktowane naloksonem (antagonista opioidów), johimbiną (antagonista α2-adrenoreceptorów), idazoksanem (antagonista α2-adrenoreceptorów/I2-imidazoliny), BMS182874 lub BQ123 (antagoniści receptora ETA endoteliny) w celu zbadania zaangażowania tych receptorów. Tramadol powodował zależny od dawki wzrost latencji antynocyceptywnej. Działanie antynocycepcyjne tramadolu było częściowo blokowane przez nalokson, ale nie przez johimbinę czy idazoksan. Klonidyna nasilała antynocycepcję tramadolu; nasilenie to było blokowane przez nalokson, johimbinę i idazoksan. Idazoksan powodował wyraźniejszą blokadę potencjalizacji niż johimbina. BMS182874 lub BQ123 nie miały wpływu na antynocycepcję tramadolu, wskazując, że receptory ETA endoteliny nie są zaangażowane w antynocycepcję tramadolu u myszy. Wyniki wskazują na udział receptorów opioidowych, ale nie α2-adrenergicznych/I2-imidazolinowych w antynocycepcji tramadolu oraz że receptory opioidowe, α2-adrenergiczne i I2-imidazolinowe biorą udział w nasilaniu antynocycepcji tramadolu przez klonidynę.