Abstract

Abstract Immunity is the state of protection against infectious disease conferred either through an immune response generated by immunization or previous infection or by other non-immunological factors. W niniejszym artykule dokonano przeglądu odporności czynnej i biernej oraz różnic między nimi: opisano również cztery różne dostępne w handlu typy szczepionek (żywe atenuowane, zabite/inaktywowane, podjednostkowe i toksoidowe): przyjrzano się również, w jaki sposób te różne szczepionki generują adaptacyjną odpowiedź immunologiczną.

Wprowadzenie

W pierwszym artykule z tej serii dokonano przeglądu tych mechanizmów gospodarza, które chronią przed inwazją drobnoustrojów. Zarówno ograniczona skuteczność wobec poszczególnych patogenów, jak i procesy unikania patogenów oznaczają, że niektóre choroby zakaźne są nadal częstym zjawiskiem; niektóre z nich są związane z wykonywanym zawodem, przy czym ryzyko dla pracowników służby zdrowia jest szczególnie dobrze udokumentowane. Ponieważ szczególnym zakażeniom przenoszonym w miejscu pracy można zapobiegać poprzez szczepienia, w niniejszym artykule przyjrzymy się, w jaki sposób różne typy szczepionek modulują reakcje adaptacyjne w celu zapewnienia dalszej ochrony. Najpierw jednak rozważone zostaną pojęcia odporności czynnej i biernej.

Odporność czynna i bierna

Odporność czynna odnosi się do procesu ekspozycji organizmu na antygen w celu wytworzenia adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej: odpowiedź ta rozwija się w ciągu dni/tygodni, ale może być długotrwała – nawet przez całe życie. Odporność czynna jest zwykle klasyfikowana jako naturalna lub nabyta. Dzikie zakażenie na przykład wirusem zapalenia wątroby typu A (HAV) i późniejsze wyzdrowienie wywołuje naturalną czynną odpowiedź immunologiczną prowadzącą zazwyczaj do ochrony przez całe życie. W podobny sposób podanie dwóch dawek szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A wywołuje nabytą czynną odpowiedź immunologiczną prowadzącą do długotrwałej (prawdopodobnie dożywotniej) ochrony. Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A została dopuszczona do obrotu dopiero pod koniec lat 80. XX wieku, dlatego badania dotyczące czasu trwania ochrony są ograniczone do <25 lat – stąd powyższe zastrzeżenie dotyczące czasu trwania ochrony.

Odporność bierna odnosi się do procesu wytwarzania przeciwciał IgG chroniących przed zakażeniem; daje ona natychmiastową, ale krótkotrwałą ochronę – od kilku tygodni do najwyżej 3 lub 4 miesięcy. Odporność bierna jest zwykle klasyfikowana jako naturalna lub nabyta. Przeniesienie przez łożysko matczynych przeciwciał tężca (głównie IgG) zapewnia noworodkowi naturalną odporność bierną przez kilka tygodni/miesięcy, dopóki przeciwciała te nie ulegną degradacji i utracie. W przeciwieństwie do tego, nabyta odporność bierna odnosi się do procesu uzyskiwania surowicy od osób odpornych, łączenia jej, koncentrowania frakcji immunoglobulin, a następnie wstrzykiwania jej w celu ochrony osoby podatnej.

Cztery najczęściej stosowane preparaty immunoglobulin są następujące.

• (i) Ludzka immunoglobulina zapalenia wątroby typu B Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Ludzka immunoglobulina zapalenia wątroby typu B jest przedstawiana w postaci dwóch wielkości fiolek 200 i 500 j.m. Każdy mililitr zawiera 10-100 mg/ml białka ludzkiego, z czego co najmniej 95% stanowią gammaglobuliny (IgG). Produkt ten jest przygotowywany z osocza pochodzącego od dawców poddanych badaniom przesiewowym, wybranych z USA. Jeden mililitr zawiera nie <100 j.m. przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Jego zastosowanie zawodowe ma na celu natychmiastową ochronę nieuodpornionych pracowników służby zdrowia narażonych na kontakt z wirusami zapalenia wątroby typu B (wraz z odpowiednim programem szczepień).

• (ii) Immunoglobulina ludzka przeciw wściekliźnie Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Ludzka immunoglobulina przeciw wściekliźnie jest przedstawiana w postaci fiolki o wielkości 500 j.m. Każdy mililitr zawiera 40-180 mg/ml białka ludzkiego, z czego co najmniej 95% stanowią gammaglobuliny (IgG). Produkt ten jest przygotowywany z osocza pochodzącego od dawców poddanych badaniom przesiewowym, wybranych z USA. Jeden mililitr zawiera nie <150 j.m. przeciwciał przeciwko wściekliźnie. Podawany jest w ramach profilaktyki poekspozycyjnej osobom nieuodpornionym, u których doszło do ekspozycji na wściekliznę.

• (iii) Immunoglobulina tężcowa ludzka Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Ludzka immunoglobulina tężcowa jest przedstawiana w postaci fiolki o wielkości 250 j.m. Każdy mililitr zawiera 40-180 mg/ml białka ludzkiego, z czego co najmniej 95% stanowią gammaglobuliny (IgG). Produkt ten jest przygotowywany z osocza pochodzącego od dawców poddanych badaniom przesiewowym, wybranych z USA. Jeden mililitr zawiera nie <100 IU przeciwciał tężcowych. Jest mało prawdopodobne, aby ten preparat był stosowany u pracowników służby zdrowia; jest on podawany zarówno jako część postępowania w przypadku ran podatnych na tężec, gdzie występuje silne zanieczyszczenie gleby/narzędzi, jak i jako część postępowania w przypadku wszystkich ran, jeżeli uważa się, że dana osoba nie jest uodporniona.

• (iv) Ludzka immunoglobulina przeciwko Varicella-Zoster Ph.Eur.* Bio Products Laboratory: Każda fiolka zawiera 250 mg białka (40-180 mg/ml), z czego co najmniej 95% stanowią gammaglobuliny (IgG). Produkt ten jest przygotowywany z osocza pochodzącego od dawców poddanych badaniom przesiewowym, wybranych z USA. Jeden mililitr zawiera nie <100 j.m. przeciwciał przeciwko Varicella-Zoster. Jest on podawany w ramach profilaktyki poekspozycyjnej określonym osobom nieuodpornionym narażonym na ospę wietrzną.

Dalsze szczegółowe informacje na temat wszystkich tych produktów są dostępne w http://www.emc.medicines.org.uk.

Rodzaje szczepionek

Większość pracowników urodzonych w Wielkiej Brytanii można oczekiwać, że została uodporniona przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi i polio. W zależności od wieku i płci mogli być również zaszczepieni przeciwko odrze, śwince, różyczce, Haemophilus influenzae typu b (Hib) i Neisseria meningitidis typu C (Men C).

Te różne dostępne na rynku szczepionki można zaklasyfikować do jednego z czterech typów w zależności od charakteru antygenów szczepionki – żywe atenuowane, zabite inaktywowane, toksoidalne i podjednostkowe. Szczepionki podjednostkowe można dalej podzielić na takie, w których antygen jest wytwarzany przy użyciu technologii rekombinowanego DNA i takie, które są oparte na normalnych bakteriologicznych procesach wzrostu.

Dodatkowo wszystkie szczepionki zawierają inne substancje (określane jako substancje pomocnicze), które są obecne, ponieważ poprawiają odpowiedź immunologiczną (adiuwant), są niezbędne do zapewnienia stabilności produktu (stabilizatory i środki konserwujące), są nośnikiem dla dostarczania szczepionki (nośnik) lub są pozostałością procesu wytwarzania (na przykład antybiotyki lub składniki hodowli komórkowych).

Szczepionki toksyczne

Niektóre patogeny wywołują chorobę poprzez wydzielanie egzotoksyny: należą do nich tężec, błonica, jad kiełbasiany i cholera – ponadto, niektóre infekcje, na przykład krztusiec, wydają się być częściowo pośredniczone przez toksyny .

W tężcu, główna toksyna (określana jako tetanospasmina) wiąże się ze specyficznymi receptorami błonowymi zlokalizowanymi tylko na przedsynaptycznych komórkach nerwowych. Późniejsza internalizacja i migracja tej toksyny do ośrodkowego układu nerwowego blokuje metabolizm glicyny, która jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania neuronów kwasu gamma amino masłowego (GABA). Ponieważ neurony GABA hamują neurony ruchowe, ich niefunkcjonowanie powoduje nadmierną aktywność neuronów ruchowych, w wyniku czego mięśnie zaopatrywane przez te nerwy kurczą się częściej niż normalnie, co prowadzi do skurczów mięśni, które są charakterystyczną cechą tężca.

Szczepionka zawierająca toksoid tężcowy jest wytwarzana poprzez hodowlę wysoce toksynotwórczego szczepu Clostridium tetani w półsyntetycznym podłożu: wzrost bakterii i następująca po nim liza uwalniają toksynę do supernatantu, a obróbka formaldehydem przekształca toksynę w toksoid poprzez zmianę poszczególnych aminokwasów i wywołanie drobnych zmian konformacyjnych w cząsteczce. Następnie w procesie ultrafiltracji usuwa się zbędne białka pozostałe po procesie produkcji, uzyskując produkt końcowy. Toksoid jest fizykochemicznie podobny do rodzimej toksyny, co powoduje powstawanie reagujących krzyżowo przeciwciał, ale zmiany wywołane obróbką formaldehydem czynią go nietoksycznym.

Po głębokim podskórnym/ domięśniowym (sc/im) podaniu szczepionki przeciw tężcowi, cząsteczki toksoidu są pobierane w miejscu szczepienia przez niedojrzałe komórki dendrytyczne: w tych komórkach są one przetwarzane na drodze endosomalnej (z udziałem fagolizosomu), gdzie są wiązane z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej typu II (MHC II); kompleks MHC II:toksoid migruje następnie na powierzchnię komórki. Podczas gdy proces ten zachodzi wewnątrz komórki, aktywowane dojrzałe komórki dendrytyczne migrują wzdłuż kanałów limfatycznych do węzła chłonnego, gdzie napotykają naiwne komórki pomocnicze T typu 2 (TH2), z których każda posiada własny, unikalny receptor T-komórkowy (TCR). Identyfikacja, a następnie wiązanie się MHC II:toxoidu ze specyficznym receptorem TH2 aktywuje naiwną komórkę T, powodując jej proliferację.

Równocześnie cząsteczki toxoidu niepobrane przez komórki dendrytyczne przechodzą wzdłuż kanałów limfatycznych do tych samych drenujących węzłów chłonnych, gdzie stykają się z komórkami B, z których każda ma swój unikalny receptor komórek B (BCR). Związanie się z komórką B poprzez specyficzny receptor immunoglobulinowy, który rozpoznaje toksoid tężcowy, powoduje internalizację toksoidu, przetwarzanie przez szlak endosomalny i prezentację na powierzchni komórki w postaci kompleksu MHC II:toksoid, tak jak dzieje się to w komórce dendrytycznej.

Te dwa procesy zachodzą w tej samej części węzła chłonnego, w wyniku czego komórka B z kompleksem MHC II:toksoid na swojej powierzchni wchodzi teraz w kontakt z aktywowanymi TH2, których receptory są specyficzne dla tego kompleksu. Proces ten, określany jako rozpoznanie sprzężone, powoduje, że TH2 aktywuje komórkę B do przekształcenia się w komórkę plazmatyczną z produkcją początkowo IgM, a następnie następuje zmiana izotypu na IgG; ponadto podzbiór komórek B staje się komórkami pamięci.

Powyższy mechanizm opisuje adaptacyjną odpowiedź immunologiczną na antygen białkowy, taki jak toksoid tężcowy; takie antygeny określa się mianem szczepionek T-zależnych, ponieważ udział komórek pomocniczych T jest niezbędny do wytworzenia odpowiedzi immunologicznej. Antygeny polisacharydowe z kolei generują nieco inną odpowiedź, co zostanie opisane w części dotyczącej szczepionek podjednostkowych.

Zasadność szczepień przeciwko tężcowi opiera się zatem na wytworzeniu przeciwciał przeciwko toksynie, które mają zwiększoną zdolność wiązania toksyny w porównaniu z miejscami wiązania receptorów toksyny na komórkach nerwowych; w przypadku ekspozycji na C. tetani, ten duży kompleks toksyna:przeciwciało nie jest w stanie związać się z receptorem, neutralizując w ten sposób toksynę i zapobiegając rozwojowi choroby.

Toksoid błoniczy i krztuścowy (w szczepionkach acelularnych przeciwko krztuścowi) to dwie dostępne w handlu szczepionki toksoidowe, przeciwko którym przeciwciała są wytwarzane w dokładnie analogiczny sposób, jak opisano powyżej. Szczepionki przeciwko tężcowi i błonicy (wraz z inaktywowanym polio) powinny być oferowane w środowisku pracy pracownikom, którzy nie ukończyli pięciodawkowego programu szczepień. W Wielkiej Brytanii właściwym preparatem jest szczepionka Revaxis, która zawiera nie <2 j.m. oczyszczonego toksoidu błoniczego, nie <20 j.m. oczyszczonego toksoidu tężcowego, 40 jednostek antygenowych D inaktywowanego polio typu 1, 8 typu 2 i 32 typu 3; toksoidy są adsorbowane na wodorotlenku glinu jako adiuwancie (patrz poniżej).

Szczepionki toksoidowe zwykle nie są wysoce immunogenne, chyba że stosuje się duże ilości lub dawki wielokrotne: jednym z problemów związanych ze stosowaniem większych dawek jest to, że można wywołać tolerancję na antygen. W związku z tym, aby zapewnić, że adaptacyjna odpowiedź immunologiczna jest wystarczająco skuteczna, aby zapewnić długotrwałą odporność, do szczepionki dołącza się adiuwant. W przypadku szczepionek przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi acelularnemu stosuje się sól glinu (wodorotlenek lub fosforan); działa to w ten sposób, że w miejscu wstrzyknięcia tworzy się zagłębienie, w wyniku którego antygen jest uwalniany przez dłuższy czas, aktywując komórki biorące udział w adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Adiuwanty glinowe są również łatwo pobierane przez niedojrzałe komórki dendrytyczne i ułatwiają przetwarzanie antygenu w śledzionie/węzłach chłonnych, gdzie zachodzą niezbędne interakcje komórkowo-komórkowe, które prowadzą do rozwoju klonów komórek B wytwarzających przeciwciała o wysokim powinowactwie .

Są trzy główne zalety szczepionek toksycznych. Po pierwsze, są one bezpieczne, ponieważ nie mogą wywołać choroby, której zapobiegają i nie ma możliwości powrotu do zjadliwości. Po drugie, ponieważ antygeny szczepionkowe nie są aktywnie namnażane, nie mogą rozprzestrzeniać się na osoby niezaszczepione. Po trzecie, są one zazwyczaj stabilne i długotrwałe, ponieważ są mniej podatne na zmiany temperatury, wilgotności i światła, które mogą być wynikiem stosowania szczepionek w środowisku.

Szczepionki toksoidowe mają dwie wady. Po pierwsze, zwykle potrzebują adiuwanta i wymagają kilku dawek z powodów omówionych powyżej. Po drugie, częściej występują miejscowe reakcje w miejscu podania szczepionki – może to być spowodowane adiuwantem lub odczynem typu III (Arthus) – ten ostatni zwykle zaczyna się jako zaczerwienienie i stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia kilka godzin po szczepieniu i ustępuje zwykle w ciągu 48-72 godzin. Reakcja ta wynika z nadmiaru przeciwciał w miejscu wstrzyknięcia, które kompleksują się z cząsteczkami toksyny i aktywują dopełniacz na drodze klasycznej, powodując ostrą miejscową reakcję zapalną.

Szczepionki zabite/nieaktywowane

Termin zabite odnosi się ogólnie do szczepionek bakteryjnych, natomiast inaktywowane do szczepionek wirusowych. Tyfus był jedną z pierwszych zabitych szczepionek, które zostały wyprodukowane i był używany wśród brytyjskich żołnierzy pod koniec 19 wieku. Polio i wirusowe zapalenie wątroby typu A są obecnie głównymi szczepionkami inaktywowanymi stosowanymi w Wielkiej Brytanii – w wielu krajach szczepionka całokomórkowa przeciwko krztuścowi jest nadal najczęściej stosowaną szczepionką zabitą.

Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna na szczepionkę zabitą/inaktywowaną jest bardzo podobna do szczepionki toksoidowej z tym wyjątkiem, że generowana odpowiedź przeciwciał jest skierowana przeciwko znacznie szerszemu zakresowi antygenów. Tak więc, po wstrzyknięciu, cały organizm jest fagocytowany przez niedojrzałe komórki dendrytyczne; w wyniku trawienia w fagolizosomie powstaje szereg różnych fragmentów antygenowych, które są prezentowane na powierzchni komórek jako oddzielne kompleksy MHC II:fragmenty antygenowe. W obrębie drenowanego węzła chłonnego, pewna liczba TH2, każda z TCR dla oddzielnego fragmentu antygenowego, zostanie aktywowana poprzez prezentację przez aktywowaną dojrzałą komórkę dendrytyczną. Komórki B, każda z BCR dla oddzielnego fragmentu antygenowego, wiążą antygeny, które odpływają wzdłuż kanałów limfatycznych: oddzielne antygeny są internalizowane i prezentowane jako MHC II:fragment antygenowy; prowadzi to do powiązanego rozpoznania przez odpowiednie TH2. Uwolnienie przez TH2 IL2, IL4, IL5 i IL6 indukuje aktywację, różnicowanie i proliferację komórek B z następową zamianą izotypu (IgM na IgG) i tworzeniem komórek pamięci.

Proces ten trwa minimum 10-14 dni, ale przy kolejnym kontakcie z organizmem indukowana jest odpowiedź wtórna poprzez aktywację różnych komórek B pamięci, co prowadzi do wysokiego poziomu różnych cząsteczek IgG w ciągu 24-48 godzin.

Zapalenie wątroby typu A jest przykładem szczepionki inaktywowanej, która może być stosowana przez lekarzy medycyny pracy. Jest to inaktywowany formaliną, przystosowany do hodowli komórkowych szczep HAV; szczepienie powoduje wytworzenie przeciwciał neutralizujących, a skuteczność ochronna przekracza 90%. Szczepienie należy rozważyć w przypadku pracowników laboratoriów pracujących z HAV oraz pracowników sanitarnych mających kontakt ze ściekami. Dodatkowo można zaproponować szczepienie personelowi pracującemu z dziećmi, które nie są nauczone korzystania z toalety lub w mieszkaniach, gdzie standardy higieny są niskie. Szczepienie pierwotne z dawką przypominającą w okresie od 6 do 12 miesięcy po pierwszym szczepieniu powinno zapewnić ochronę na co najmniej 25 lat.

Szczepionki zabite/nieaktywowane mają te same zalety co szczepionki toksoidowe z tą dodatkową, że wszystkie antygeny związane z zakażeniem są obecne i spowodują wytworzenie przeciwciał przeciwko każdemu z nich.

Szczepionki zabite/nieaktywowane mają szereg wad. Wymagają one zazwyczaj kilku dawek, ponieważ drobnoustroje nie są w stanie namnażać się w organizmie gospodarza, a więc jedna dawka nie daje silnego sygnału do adaptacyjnego układu odpornościowego; metody przezwyciężenia tego problemu obejmują stosowanie kilku dawek i podawanie szczepionki z adiuwantem. Miejscowe reakcje w miejscu podania szczepionki są bardziej powszechne – jest to często spowodowane adiuwantem. Używanie zabitych mikrobów do szczepionek jest nieefektywne, ponieważ część przeciwciał będzie produkowana przeciwko częściom patogenu, które nie odgrywają żadnej roli w wywoływaniu choroby. Niektóre z antygenów zawartych w szczepionce, szczególnie białka na powierzchni, mogą w rzeczywistości osłabiać odpowiedź adaptacyjną organizmu – przypuszczalnie ich obecność jest wynikiem rozwoju ewolucyjnego, który pomaga patogenowi pokonać mechanizmy obronne organizmu. I wreszcie, szczepionki zabite/nieaktywowane nie dają wzrostu cytotoksycznym limfocytom T, które mogą być ważne dla powstrzymania infekcji przez patogeny wewnątrzkomórkowe, szczególnie wirusy.

Szczepionki podjednostkowe

Szczepionki podjednostkowe stanowią rozwinięcie podejścia szczepionki zabitej: jednakże zamiast generować przeciwciała przeciwko wszystkim antygenom patogenu, wykorzystuje się określony antygen (lub antygeny) w taki sposób, że kiedy przeciwciało wytwarzane przez komórkę B wiąże się z nim, infekcja zostaje powstrzymana; kluczem do skutecznej szczepionki podjednostkowej jest zatem zidentyfikowanie tego konkretnego antygenu lub kombinacji antygenów. Wirusowe zapalenie wątroby typu B i Haemophilus influenzae b (Hib) są przykładami szczepionek podjednostkowych, które wykorzystują tylko jeden antygen; grypa jest przykładem szczepionki podjednostkowej z dwoma antygenami (hemaglutynina i neuraminidaza).

Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna na szczepionkę podjednostkową różni się w zależności od tego, czy antygen szczepionkowy jest białkiem czy polisacharydem – szczepionki podjednostkowe oparte na antygenach białkowych, na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B i grypa, są szczepionkami T-zależnymi, jak szczepionki toksyczne (jak omówiono wcześniej), podczas gdy polisacharydy generują odpowiedź T-niezależną.

Przykładem szczepionki podjednostkowej niezależnej od T, która może być podawana w środowisku zawodowym, jest szczepionka Pneumovax składająca się z polisacharydu otoczkowego z 23 powszechnych serotypów pneumokoków, która wykorzystuje polisacharyd otoczkowy jako antygen szczepionkowy. Szczepionka jest podawana w głęboką tkankę podskórną lub domięśniowo. W miejscu wstrzyknięcia niektóre cząsteczki polisacharydu są fagocytowane przez niedojrzałe komórki dendrytyczne (i makrofagi), które następnie migrują do lokalnych węzłów chłonnych, gdzie napotykają na naiwne TH2. Jednak TCR rozpoznaje tylko cząsteczki białkowe, więc nawet jeśli są prezentowane przez dojrzałą komórkę dendrytyczną i wyświetlane na cząsteczkach MHC II, TH2 nie jest aktywowane.

Równocześnie niefagocytowane cząsteczki polisacharydów przechodzą wzdłuż kanałów limfatycznych do tych samych drenujących węzłów chłonnych, gdzie napotykają komórki B, z których każda ma swój własny, unikalny BCR. Ponieważ antygen szczepionkowy składa się z liniowych powtórzeń tego samego polisacharydu kapsulowego o dużej masie cząsteczkowej, wiąże się on z dużą awidnością z wieloma receptorami na komórkach B o odpowiedniej swoistości. Takie wielowartościowe wiązanie jest w stanie aktywować komórkę B bez konieczności zaangażowania TH2, prowadząc do produkcji IgM. Ponieważ jednak TH2 nie jest zaangażowany, istnieje tylko ograniczona zmiana izotypu, tak że produkowane są tylko małe ilości IgG i powstaje niewiele komórek B pamięci. U odpowiednio uodpornionej osoby, gdy Streptococcus pneumoniae przekroczy bariery śluzówkowe, specyficzne przeciwciała IgM w surowicy wiążą się z polisacharydem kapsulowym patogenu, ułatwiając lizę z udziałem dopełniacza. IgM jest wysoce skuteczne w aktywacji dopełniacza; jest znacznie mniej zdolne do działania jako przeciwciało neutralizujące lub opsonizujące.

Pneumovax należy proponować pracownikom z przewlekłą chorobą układu oddechowego, serca, nerek i wątroby, asplenią lub hiposplenią, immunosupresją lub możliwością przecieku płynu mózgowo-rdzeniowego: w przypadku osób z przewlekłą chorobą nerek i dysfunkcją śledziony, u których można oczekiwać osłabienia odpowiedzi immunologicznej, zaleca się podawanie kolejnych dawek co 5 lat.

Szczepionki T-niezależne mogą być przekształcone w skuteczne szczepionki T-zależne przez kowalencyjne wiązanie ich (proces określany jako koniugacja) z cząsteczką białka . Po fagocytozie przez niedojrzałe komórki dendrytyczne, sprzężone cząsteczki białka i polisacharydu są prezentowane zarówno jako kompleksy MHC II:białko, jak i MHC II:polisacharyd na powierzchni komórek. Migracja do drenującego węzła chłonnego spowoduje wprowadzenie tej aktywowanej dojrzałej komórki dendrytycznej do obszaru bogatego w komórki T i doprowadzi do aktywacji TH2 o wysokiej swoistości dla białka nośnikowego.

Równoczesne przejście antygenu szczepionkowego wzdłuż drenujących kanałów limfatycznych do obszaru bogatego w komórki B drenowanych węzłów chłonnych powoduje wiązanie między koniugatem polisacharyd:białko a komórką B, której BCR ma wysoką swoistość dla polisacharydu. Kompleks polisacharyd:białko jest internalizowany, fagocytowany, a białko ulega ekspresji jako kompleks na powierzchni komórki z MHC II. Dochodzi wówczas do sprzężonego rozpoznania pomiędzy aktywowanym TH2 o wysokiej swoistości dla białka nośnikowego a tą komórką B. Zaangażowanie TH2 prowadzi do współstymulacji i uwalniania cytokin, w wyniku czego powstają IgM, a następnie IgG i generacja komórek pamięci.

Zalety szczepionek podjednostkowych są takie same jak szczepionek toksycznych z dodatkową korzyścią, że można odróżnić osoby zaszczepione od zakażonych – na przykład w przypadku szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B możliwa jest tylko adaptacyjna odpowiedź immunologiczna na antygen powierzchniowy, podczas gdy w przypadku zakażenia występują odpowiedzi rdzeniowe i e.

Szczepionki podjednostkowe mają te same wady co szczepionki toksoidowe, a mianowicie konieczność stosowania adiuwanta (i często wielu dawek) oraz częste występowanie odczynów miejscowych w miejscu wstrzyknięcia.

Żywe atenuowane

Wariolizacja, procedura opracowana w Chinach i Indiach w ∼ 1000 r. n.e. wykorzystywała żywą szczepionkę przeciwko ospie w celu wytworzenia odporności – stosując kilka różnych technik, “zdrowe osobniki” były narażone na kontakt z materiałem wariolowym pochodzącym od człowieka z łagodniejszą postacią ospy – przypuszczalnie w oczekiwaniu, że spowoduje to mniej ciężką chorobę u biorcy – wczesna forma “atenuacji”.

Istnieje kilka podejść do atenuowania patogenu wirusowego do stosowania u ludzi. Jedno z nich obejmuje hodowanie wirusa w obcym gospodarzu – na przykład wirus odry jest hodowany w fibroblastach jaja kurzego – replikacja wirusa w takich warunkach prowadzi do pojawienia się pewnej liczby zmutowanych typów: te mutanty o zwiększonej zjadliwości dla obcego gospodarza są następnie wybierane jako potencjalne szczepy szczepionki, ponieważ na ogół wykazują zmniejszoną zjadliwość dla gospodarza ludzkiego i jest to szczególnie użyteczne podejście w przypadku wirusów RNA, które mają wysoki wskaźnik mutacji. Podstawy molekularne atenuacji w tych okolicznościach nie są znane, ponieważ proces jest w dużej mierze empiryczny i nie jest możliwe określenie, które z obserwowanych zmian nukleotydów genomowych są związane ze zmniejszoną zjadliwością.

Alternatywnym podejściem jest hodowanie dzikiego wirusa w sztucznym podłożu w temperaturze niższej niż temperatura występująca w organizmie człowieka – z czasem może powstać szczep, który dobrze rośnie w tej niższej temperaturze, ale namnaża się tak wolno u ludzi, że adaptacyjne reakcje immunologiczne są w stanie go wyeliminować, zanim wirus będzie w stanie się rozprzestrzenić i wywołać zakażenie – przykładem tego jest przystosowana do zimna żywa atenuowana szczepionka przeciwko grypie.

Żywe atenuowane szczepionki, które mogą być stosowane w środowisku zawodowym obejmują odrę, świnkę, różyczkę i ospę wietrzną. Używając odry jako przykładu, szczepionka jest wstrzykiwana głęboko sc/im, gdzie wirusy dostają się do różnych typów komórek używając endocytozy pośredniczonej przez receptory. W cytozolu dochodzi do proteolitycznej degradacji białek wirusowych; powstałe peptydy są następnie ładowane na cząsteczki głównego kompleksu zgodności tkankowej typu I, a kompleks jest prezentowany na powierzchni komórek. Krążące cytotoksyczne limfocyty T (Tc) z odpowiednimi, wysokospecyficznymi TCR są w stanie rozpoznać kompleks i uwolnić cytokiny, które nakazują (zakażonej) komórce poddanie się zaprogramowanemu samobójstwu (apoptozie). Wydaje się, że niektóre Tc stają się komórkami pamięci, ale podstawa tego jest nie w pełni zrozumiała.

Dodatkowo, niedojrzałe komórki dendrytyczne będą fagocytować szczepionkę wirusową inicjując ten sam proces opisany wcześniej dla antygenów białkowych, który prowadzi do produkcji komórek plazmatycznych, neutralizujących przeciwciał IgG i komórek B pamięci.

W odpowiednio uodpornionym osobniku, gdy dziki wirus odry jest wdychany, działają oba mechanizmy ochrony – w przypadku wirusa namnażającego się lokalnie w miejscu zakażenia, Tc są w stanie zabić zakażone komórki; w przypadku wirusa, który omija ten proces i rozprzestrzenia się w krwiobiegu, przeciwciała IgG będą go wiązać i zapobiegać chorobie poprzez neutralizowanie przyłączenia do komórki docelowej.

Jedną z wad żywych atenuowanych szczepionek jest możliwość, że mogą one wywołać chorobę, przed którą mają chronić, albo dlatego, że powracają do zjadliwości, albo dlatego, że dla niektórych osób (na przykład tych, które są w stanie immunosupresji) są niewystarczająco atenuowane.

Wniosek

Obecnie dostępne szczepionki komercyjne pochodzą z żywych atenuowanych, zabitych/nieaktywowanych, preparatów toksoidów lub podjednostek. Antygeny T-niezależne (ogólnie polisacharydy) mogą być przekształcone w skuteczne szczepionki T-zależne przez sprzężenie cząsteczki polisacharydu z białkiem nośnikowym.

Preparaty gammaglobuliny (IgG) przeciwko wirusowi Varicella-Zoster i wirusowemu zapaleniu wątroby typu B są przykładami odporności biernej, które mają znaczące zastosowania w sytuacji zdrowia zawodowego.

Konflikty interesów

Nie zgłoszono.

.