Ostrzeżenia

Zawarte jako część sekcji “PRECAUTIONS” Section

PRECAUTIONS

Uszkodzenie wątroby

Podawanie acetaminofenu w dawkach większych niż zalecane może powodować uszkodzenie wątroby, w tym ryzyko niewydolności wątroby i zgonu . Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej acetaminofenu . Maksymalna zalecana dawka dobowa acetaminofenu obejmuje wszystkie drogi podawania acetaminofenu i wszystkie podawane produkty zawierające acetaminofen, w tym produkty złożone.

Należy zachować ostrożność podczas podawania acetaminofenu u pacjentów z następującymi stanami: zaburzenia czynności wątroby lub czynna choroba wątroby, alkoholizm, przewlekłe niedożywienie, ciężka hipowolemia (np, spowodowana odwodnieniem lub utratą krwi), lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min).

Poważne reakcje skórne

Rzadko acetaminofen może powodować poważne reakcje skórne, takie jak ostra uogólniona krosta rumieniowata (AGEP), zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN), które mogą być śmiertelne. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych reakcji skórnych, a stosowanie leku należy przerwać przy pierwszym pojawieniu się wysypki skórnej lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

Ryzyko wystąpienia błędów w stosowaniu leku

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania, przygotowywania i podawania leku OFIRMEV (acetaminofen) Injection w celu uniknięcia błędów w dawkowaniu, które mogą prowadzić do przypadkowego przedawkowania i śmierci. W szczególności należy uważać, aby:

• nie mylić dawki w miligramach (mg) i mililitrach (mL);
• dawkowanie opiera się na wadze dla pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg;
• pompy infuzyjne są właściwie zaprogramowane; oraz
• całkowita dawka dobowa acetaminofenu ze wszystkich źródeł nie przekracza maksymalnych limitów dobowych .

Allergy And Hypersensitivity

Były doniesienia po wprowadzeniu do obrotu o nadwrażliwości i anafilaksji związanej ze stosowaniem acetaminofenu. Objawy kliniczne obejmowały obrzęk twarzy, ust i gardła, zaburzenia oddychania, pokrzywkę, wysypkę i świąd. Rzadko zgłaszano przypadki anafilaksji zagrażającej życiu, wymagającej natychmiastowej pomocy medycznej. W przypadku wystąpienia objawów związanych z alergią lub nadwrażliwością należy natychmiast przerwać stosowanie produktu OFIRMEV. Nie stosować produktu OFIRMEV u pacjentów z uczuleniem na acetaminofen.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Karcynogeneza

Długotrwałe badania na myszach i szczurach zostały zakończone przez National Toxicology Program w celu oceny potencjału rakotwórczego acetaminofenu. W 2-letnich badaniach żywieniowych szczury F344/N i myszy B6C3F1 były karmione dietą zawierającą acetaminofen w ilości do 6000 ppm. Samice szczurów wykazywały niejednoznaczne dowody działania rakotwórczego na podstawie zwiększonej częstości występowania białaczki z komórek jednojądrzastych przy dawce 0,8 razy większej niż maksymalna dawka dzienna dla człowieka (MHDD) wynosząca 4 gramy/dzień, w oparciu o porównanie powierzchni ciała. W przeciwieństwie do tego, nie było dowodów na działanie rakotwórcze u samców szczurów (0,7 razy) lub myszy (1,2-1,4 razy MHDD, na podstawie porównania powierzchni ciała).

Mutageneza

Acetaminofen nie był mutagenny w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (test Amesa). Natomiast acetaminofen dał wynik pozytywny w teście chłoniaka mysiego in vitro oraz w teście aberracji chromosomalnej in vitro z wykorzystaniem limfocytów ludzkich. W opublikowanej literaturze zgłoszono, że acetaminofen jest klastogenny po podaniu dawki 1500 mg/kg/dzień na modelu szczurzym (3,6-krotność MHDD, na podstawie porównania powierzchni ciała). W przeciwieństwie do tego, nie odnotowano działania klastogennego przy dawce 750 mg/kg/dobę (1,8-krotność MHDD, w oparciu o porównanie powierzchni ciała), co sugeruje efekt progowy.

Upośledzenie płodności

W badaniach przeprowadzonych przez National Toxicology Program, oceny płodności zostały zakończone u myszy szwajcarskich poprzez badanie ciągłej hodowli. Nie stwierdzono wpływu na parametry płodności u myszy spożywających do 1,7 razy więcej niż MHDD acetaminofenu, w oparciu o porównanie powierzchni ciała. Chociaż nie stwierdzono wpływu na ruchliwość plemników lub gęstość nasienia w najądrzu, wystąpił znaczący wzrost odsetka nieprawidłowych plemników u myszy spożywających dawkę 1,7 razy większą od MHDD (na podstawie porównania powierzchni ciała) i nastąpiło zmniejszenie liczby par kryjących, które wyprodukowały piąty miot przy tej dawce, co sugeruje możliwość toksyczności kumulacyjnej przy przewlekłym podawaniu acetaminofenu w pobliżu górnej granicy dawki dobowej.

Publikowane badania na gryzoniach donoszą, że doustne leczenie acetaminofenem samców w dawkach, które są 1,2 razy większe niż MHDD i większe (na podstawie porównania powierzchni ciała), powoduje zmniejszenie masy jąder, zmniejszenie spermatogenezy, zmniejszenie płodności i zmniejszenie liczby miejsc implantacji u samic, którym podano te same dawki. Skutki te wydają się zwiększać wraz z czasem trwania leczenia.

W opublikowanym badaniu na myszach, doustne podawanie 50 mg/kg acetaminofenu ciężarnym myszom od 7. dnia ciąży do porodu (0.06 razy MHDD, na podstawie porównania powierzchni ciała) zmniejszyło liczbę pęcherzyków pierwotnych u potomstwa samic i zmniejszyło odsetek ciąż pełnoobjawowych oraz liczbę urodzonych szczeniąt u tych samic narażonych na acetaminofen in utero.

W opublikowanym badaniu, doustne podawanie 350 mg/kg acetaminofenu ciężarnym szczurom (0.85 razy MHDD, na podstawie porównania powierzchni ciała) od 13 do 21 dnia ciąży (matki) zmniejszyło liczbę komórek rozrodczych w jajniku płodu, zmniejszyło masę jajnika i zmniejszyło liczbę szczeniąt w miocie u samic F1, jak również zmniejszyło masę jajnika u samic F2.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Risk Summary

Publikowane badania epidemiologiczne z doustnym stosowaniem acetaminofenu w czasie ciąży nie wykazały wyraźnego związku ze stosowaniem acetaminofenu i wadami wrodzonymi, poronieniami lub niekorzystnymi wynikami dotyczącymi matki lub płodu. Badania reprodukcji na zwierzętach nie zostały przeprowadzone z IV acetaminofenu. Badania reprodukcyjne i rozwojowe na szczurach i myszach z opublikowanej literatury zidentyfikowały niepożądane zdarzenia przy klinicznie istotnych dawkach acetaminofenu. Leczenie ciężarnych szczurów dawkami acetaminofenu w przybliżeniu równymi maksymalnej dawce dobowej u ludzi (MHDD) wykazało dowody na fetotoksyczność i zwiększenie zmian kostnych u płodów. W innym badaniu obserwowano martwicę w wątrobie i nerkach zarówno ciężarnych szczurów, jak i płodów przy dawkach w przybliżeniu równych MHDD. U myszy i szczurów, którym podawano acetaminofen w dawkach mieszczących się w zakresie dawkowania klinicznego, zgłaszano skumulowany niekorzystny wpływ na zdolność rozrodczą. U myszy obserwowano zmniejszenie liczby miotów pary rodzicielskiej, jak również opóźnienie wzrostu, nieprawidłowe nasienie u ich potomstwa i zmniejszoną masę urodzeniową w następnym pokoleniu. U szczurów, płodność samic była zmniejszona po ekspozycji in utero na acetaminofen .

Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem tła wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2-4% i 15-20%.

Dane

Dane dotyczące ludzi

Wyniki z dużej populacyjnej prospektywnej kohorty, obejmującej dane od 26 424 kobiet z żywo urodzonymi jedynakami, które były narażone na doustny acetaminofen w pierwszym trymestrze, wskazują na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną dzieci nie narażonych. Częstość występowania wad wrodzonych (4,3%) była podobna do częstości występującej w populacji ogólnej. Populacyjne badanie kontrolne przypadków z National Birth Defects Prevention Study wykazało, że u 11 610 dzieci, które były narażone na acetaminofen w pierwszym trymestrze ciąży, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych w porównaniu z 4500 dziećmi z grupy kontrolnej. Inne dane epidemiologiczne wykazały podobne wyniki. Jednak badania te nie mogą definitywnie ustalić braku jakiegokolwiek ryzyka ze względu na ograniczenia metodologiczne, w tym recall bias.

Dane dotyczące zwierząt

Badania na ciężarnych szczurach, które otrzymywały doustnie acetaminofen w okresie organogenezy w dawkach do 0.85-krotność maksymalnej dawki dobowej dla człowieka (MHDD = 4 gramy/dobę, w oparciu o porównanie powierzchni ciała) wykazały dowody fetotoksyczności (zmniejszona masa i długość płodu) oraz związany z dawką wzrost zmienności kostnej (zmniejszone kostnienie i zmiany w żebrach chrzęstnych). U potomstwa nie stwierdzono wad rozwojowych zewnętrznych, trzewnych ani szkieletowych. Gdy ciężarne szczury otrzymywały doustnie acetaminofen przez cały okres ciąży w dawkach 1,2-krotnie większych niż MHDD (na podstawie porównania powierzchni ciała), zarówno w wątrobie jak i nerkach ciężarnych szczurów i płodów wystąpiły obszary martwicy. Efekty te nie wystąpiły u zwierząt, które otrzymywały doustnie acetaminofen w dawkach 0,3-krotności MHDD, w oparciu o porównanie powierzchni ciała.

W ciągłym badaniu hodowlanym, ciężarne myszy otrzymywały 0,25, 0,5, lub 1,0% acetaminofenu poprzez dietę (357, 715, lub 1430 mg/kg/dzień). Dawki te są odpowiednio około 0,43, 0,87 i 1,7 razy większe od MHDD, w oparciu o porównanie powierzchni ciała.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Nie ma informacji dotyczących obecności OFIRMEV w mleku ludzkim, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Jednakże, ograniczone opublikowane badania donoszą, że acetaminofen szybko przenika do mleka ludzkiego z podobnym poziomem w mleku i osoczu. Po jednorazowym doustnym podaniu 1 grama APAP odnotowano średnie i maksymalne dawki dla noworodków wynoszące odpowiednio 1% i 2% dawki matczynej skorygowanej o masę ciała. Istnieje jedno dobrze udokumentowane doniesienie o wysypce u niemowlęcia karmionego piersią, która ustąpiła po zaprzestaniu stosowania acetaminofenu przez matkę i nawróciła po wznowieniu stosowania acetaminofenu. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczną potrzebę stosowania produktu leczniczego OFIRMEV przez matkę oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane u karmionego piersią niemowlęcia wynikające ze stosowania produktu leczniczego OFIRMEV lub z podstawowego stanu matki.

Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

W oparciu o dane uzyskane na zwierzętach stosowanie acetaminofenu może powodować zmniejszenie płodności u samców i samic o potencjale rozrodczym. Nie wiadomo, czy ten wpływ na płodność jest odwracalny. Opublikowane badania na zwierzętach wykazały, że doustne leczenie acetaminofenem samców w dawkach 1,2 razy większych niż MHDD i większych (na podstawie porównania powierzchni ciała) powoduje zmniejszenie masy jąder, zmniejszenie spermatogenezy i zmniejszenie płodności. U zwierząt płci żeńskiej, którym podawano te same dawki, odnotowano zmniejszoną liczbę miejsc implantacji. Dodatkowe opublikowane badania na zwierzętach wskazują, że narażenie na acetaminofen in utero niekorzystnie wpływa na zdolności rozrodcze zarówno męskiego, jak i żeńskiego potomstwa przy klinicznie istotnych narażeniach.

Stosowanie u dzieci

Leczenie ostrego bólu

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu OFIRMEV w leczeniu ostrego bólu u pacjentów pediatrycznych w wieku 2 lat i starszych jest poparte dowodami z odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu OFIRMEV u dorosłych oraz danymi dotyczącymi bezpieczeństwa i farmakokinetyki uzyskanymi od dorosłych i 483 pacjentów pediatrycznych we wszystkich grupach wiekowych.

Skuteczność produktu leczniczego OFIRMEV w leczeniu ostrego bólu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat nie została ustalona.

U pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie wykazano skuteczności w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 198 pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 2 lat. Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 2 lat, w tym noworodki w wieku ciążowym od 28 do 40 tygodni po urodzeniu, byli randomizowani do otrzymywania opioidu plus acetaminofen lub opioidu plus placebo. Nie zaobserwowano różnicy w działaniu przeciwbólowym podawanego dożylnie acetaminofenu, mierzonym oceną zmniejszenia zapotrzebowania na dodatkowe leczenie opioidami w celu kontroli bólu.

Leczenie gorączki

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego OFIRMEV w leczeniu gorączki u pacjentów pediatrycznych, w tym wcześniaków urodzonych w wieku ciążowym ≥ 32 tygodni, jest poparte odpowiednimi i dobrze kontrolowanymi badaniami produktu leczniczego OFIRMEV u dorosłych, badaniami klinicznymi z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych w wieku 2 lat i starszych, oraz dane dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki uzyskane od 239 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, w tym noworodków w wieku ciążowym ≥ 32 tygodni

Stosowanie w wieku podeszłym

Z całkowitej liczby uczestników badań klinicznych produktu OFIRMEV, 15% było w wieku 65 lat i starszych, a 5% było w wieku 75 lat i starszych. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności między tymi uczestnikami a młodszymi uczestnikami, a inne zgłoszone doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w reakcjach między pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych starszych osób.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Acetaminofen jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub ciężką czynną chorobą wątroby i powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub czynną chorobą wątroby . Zmniejszona całkowita dawka dobowa acetaminofenu może być uzasadniona.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min), dłuższe odstępy między dawkami i zmniejszona całkowita dawka dobowa acetaminofenu mogą być uzasadnione.

.