Zobacz tę tabelę:

• View inline
• View popup

Zobacz tę tabelę:

• View inline
• View popup

Tabela 4

Inne badania z oktreotydem w zapobieganiu powikłaniom pooperacyjnym

Jednoośrodkowe, Otwarte badanie Lowy’ego i wsp. (1997)30

Do tego badania włączono osoby z rakiem trzustki lub rakiem okołotrzustkowym; wykluczono potwierdzone przypadki przewlekłego zapalenia trzustki. Do badania zrekrutowano mniej pacjentów niż w poprzednich badaniach; łącznie 110, randomizowanych do otrzymania oktreotydu (n=57) lub nieotrzymania leczenia (n=53). Pacjenci w obu grupach byli jednorodni pod względem wieku, płci, rodzaju operacji i choroby podstawowej. Wszyscy pacjenci zostali poddani pankreatoduodenektomii, w tym dystalnej gastrektomii, a odźwiernik nie został zachowany. W przeciwieństwie do innych badań, pacjenci otrzymywali oktreotyd w dawce 150 μg przez pięć dni (zamiast 100 μg trzy razy dziennie przez siedem dni). Ponadto, przedoperacyjną chemioradioterapię zastosowano odpowiednio u 46% i 38% pacjentów z grupy leczonej oktreotydem i grupy kontrolnej, a śródoperacyjną radioterapię wiązką elektronów zastosowano odpowiednio u 60% i 57%. Ponadto podawanie badanego leku rozpoczynano dopiero bezpośrednio po operacji lub po przybyciu na intensywną terapię chirurgiczną. Pacjentów obserwowano tylko do 30. dnia po operacji, a nie przez dłuższy okres (60-90 dni), jak opisano w poprzednich badaniach.1,26-28 Lowy i wsp. stosowali również różne definicje; nieszczelność zespolenia trzustkowego klasyfikowano jako drenaż płynu bogatego w amylazę (stężenie g2,5-krotnie przekraczające górną granicę normy dla amylazy w surowicy) w połączeniu z gorączką (g38°C), leukocytozą (liczba białych krwinek g10 000/l), sepsą lub koniecznością przezskórnego drenażu płynu bogatego w amylazę. Biochemiczny przeciek zespolenia zdefiniowano jako podwyższony poziom amylazy (stężenie g2,5 razy większe od górnej granicy normy dla amylazy w surowicy) w płynie drenażowym w trzecim dniu pooperacyjnym lub po nim, który był bezobjawowy i ustąpił samoistnie.

Wyniki badania podsumowano w tabeli 4. Jeden pacjent w grupie otrzymującej oktreotyd zmarł w trakcie badania. Częstość powikłań globalnych (oktreotyd 30% v kontrola 25%) oraz częstość tworzenia przetok (oktreotyd 12% v kontrola 6%) były porównywalne w obu grupach, choć w obu przypadkach nieznacznie podwyższone w grupie oktreotydu. Ponadto nie stwierdzono istotnego skrócenia okresu hospitalizacji. Oktreotyd był ogólnie dobrze tolerowany, chociaż 11% pacjentów leczonych oktreotydem wymagało dłuższego niż 21 dni pobytu w szpitalu po operacji z powodu opóźnionego powrotu funkcji przewodu pokarmowego, objawiającego się słabym opróżnianiem żołądka i nietolerancją żywienia dojelitowego. Podsumowując, stwierdzono, że oktreotyd nie zapewnia korzyści w zapobieganiu nieszczelności zespolenia po zabiegu Whipple’a.

Krytyczna analiza badań nad oktreotydem

Zasadność stosowania somatostatyny-14 lub jej analogu oktreotydu w celu zapobiegania powikłaniom pooperacyjnym po operacji trzustki opiera się na zdolności do zmniejszania wydzielania trzustkowego i innych wydzielin przewodu pokarmowego. Wieloośrodkowe, prospektywne, podwójnie zaślepione, randomizowane badania1,26-29 wykazały, że oktreotyd ma zdolność do istotnego zmniejszenia ogólnego wskaźnika powikłań po operacji. Chociaż wyniki te wydają się obiecujące, aspekty projektu i interpretacji wyników tych badań są otwarte na krytykę.

Z metodologicznego punktu widzenia, wszystkie powikłania pooperacyjne zostały włączone i przeanalizowane razem, bez komentarza co do ich znaczenia klinicznego i możliwego związku z przeciekiem trzustkowym i zespoleniem. Podczas gdy wszystkie te pięć badań wykazało, że leczenie oktreotydem zmniejszyło liczbę powikłań pooperacyjnych, zaskakująco, biorąc pod uwagę mechanizm działania, korzyść ta wydawała się mniej oczywista, gdy zdarzenia związane z wydzielaniem trzustkowym były rozpatrywane oddzielnie. Rzeczywiście, chociaż każde badanie wykazało zmniejszenie częstości występowania przetok trzustkowych, zmniejszenie to zostało uznane za istotne jedynie w badaniach Montorsi i współpracowników27 (9% oktreotyd v 19,6% placebo; ph0,05) oraz Friess i współpracowników28 (9,8% oktreotyd v 22,4% placebo; ph0,05). Jednak w badaniach B)chlera i współpracowników26 oraz Pederzoli i współpracowników,1 analiza ta nie została uwzględniona w projekcie badania, chociaż w obu przypadkach dane wydawały się reprezentować zmianę o znacznej wielkości. Nie wykazano istotnego zmniejszenia śmiertelności w następstwie leczenia oktreotydem, chociaż należy zauważyć, że śmiertelność była niska we wszystkich grupach placebo (0,4-10%).

Kolejną potencjalną wadą metodologiczną, która może być uwydatniona w badaniach wieloośrodkowych, jest włączenie wielu chirurgów wykonujących kilka różnych typów procedur. Poprzednie badania regresji logicznej wyraźnie wykazały, że doświadczenie chirurga wykonującego procedurę Whipple’a wiąże się z mniejszą liczbą przetok trzustkowych.2,35 Problem ten został rozwiązany przez Lowy’ego i współpracowników30 , którzy stosowali ustandaryzowaną technikę, oraz Montorsi i współpracowników27 , którzy przyjęli pojedynczą technikę rekonstrukcji po resekcji, co zmniejszyło potencjał stronniczości. Ponadto ci ostatni autorzy zwrócili uwagę, że badanie przeprowadzone przez B)chlera i współpracowników26 obejmowało zastosowanie żywicy polimerowej u 16% populacji pacjentów, co wiązało się z wyższym odsetkiem tworzenia przetok.

W większości badań uwzględniono wpływ morfologii trzustki poprzez wykluczenie pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki lub stratyfikację pacjentów w zależności od ryzyka; choroba złośliwa jako wysokie ryzyko, a przewlekłe zapalenie trzustki jako niskie ryzyko.1,26,29 Stratyfikacja nie została przeprowadzona w badaniu Montorsi i współpracowników27 , ale pacjenci z przewlekłym zapaleniem trzustki stanowili niewielki odsetek całej badanej populacji. Friess i współpracownicy28 skupili się jednak na grupie niskiego ryzyka, rekrutując jedynie pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki. Biorąc pod uwagę badaną populację pacjentów, nieco zaskakujące jest, że zgłoszona częstość tworzenia się przetoki wynosiła aż 22% w grupie placebo w tym badaniu. B)chler i współpracownicy26 wykazali, że efekt leczenia oktreotydem był najbardziej widoczny w grupie wysokiego ryzyka, w której obserwowano istotną redukcję ogólnego odsetka powikłań (ph0,01), podczas gdy redukcja u pacjentów niskiego ryzyka nie była istotna. Z kolei Pederzoli i wsp.1 wykazali ogólną tendencję do redukcji powikłań, która osiągnęła znamienność jedynie u chorych z grupy niskiego ryzyka (ph0,05). Autorzy ci zauważyli, że w obu seriach wielkość próby w każdej grupie stratyfikacyjnej (około 100 pacjentów) była w przybliżeniu o połowę mniejsza niż liczba pacjentów wymagana do wykrycia 40% różnicy między metodami leczenia. W związku z tym zalecają ostrożność w interpretacji danych w odniesieniu do znaczenia stratyfikacji ryzyka dla skuteczności oktreotydu.1

Ogólna częstość występowania przetoki trzustkowej w tych badaniach była wyższa niż udokumentowane gdzie indziej częstości wynoszące około 6%.30,35 Ponadto stwierdzono, że duża częstość występowania przetok trzustkowych w grupach placebo zwiększa pozorną skuteczność leczenia oktreotydem.36 Jednak różnice w obserwowanej częstości tworzenia przetok prawdopodobnie odzwierciedlają różnice w stosowanych definicjach i klinicznych punktach końcowych, a także mogą wynikać z różnic w doświadczeniu chirurgicznym i jakości szwów. W badaniach jednoośrodkowych prowadzonych przez “eksperckie” instytucje często obserwuje się znacznie niższe wskaźniki powikłań niż w badaniach wieloośrodkowych, w których uczestniczące instytucje wykonują znacznie mniej operacji rocznie. Jednak ogólnie rzecz biorąc, badania wieloośrodkowe są dokładniejszym odzwierciedleniem praktyki klinicznej.

Ostatnie otwarte badanie z jednej instytucji eksperckiej w USA30 wykazało wyniki kontrastujące z wynikami wieloośrodkowych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań przeprowadzonych w Europie. W badaniu tym nie stwierdzono istotnych korzyści u pacjentów, u których zastosowano terapię oktreotydem po zabiegu Whipple’a. Co więcej, stwierdzono wzrost częstości rozwoju przetoki trzustkowej u pacjentów, którym podawano oktreotyd w porównaniu do pacjentów, którym nie podawano tego leku, choć wzrost ten nie był znaczący. Należy jednak zauważyć, że wyraźne różnice w projekcie badania mogą odpowiadać za bardzo różne wyniki w tym badaniu.

Główną różnicą między tym badaniem30 a poprzednimi badaniami jest to, że lek badany podawano dopiero po operacji. Stosowanie somatostatyny-14 i oktreotydu w celu zapobiegania powikłaniom pooperacyjnym polega na hamowaniu wydzielania zewnątrzwydzielniczego trzustki przed operacją, aby ograniczyć prawdopodobieństwo niepowodzenia zespolenia trzustkowego.34 Jednak leczenie to nadal stanowiło profilaktyczną farmakoterapię, ponieważ oktreotyd podawano przed wystąpieniem powikłań. W poprzednich badaniach europejskich oktreotyd podawano godzinę przed operacją, aby umożliwić zmniejszenie regulacji wydzielania pokarmowego.1,26-28 Ponadto otwarty projekt badania amerykańskiego30 zwiększa potencjał stronniczości, co stanowi znaczną wadę w porównaniu z projektem podwójnie ślepej próby. Dobrze wiadomo, że stronniczość badaczy może mieć istotny wpływ na wyniki badań.34

W badaniach europejskich zajęto się kwestią spójności trzustki jako czynnika ryzyka powikłań pooperacyjnych poprzez stratyfikację pacjentów z chorobą złośliwą i przewlekłym zapaleniem trzustki lub selektywne wykluczenie albo nowotworów, albo zapalenia trzustki. Podczas gdy badanie Lowy30 rekrutowało tylko pacjentów z rakiem (pacjenci wysokiego ryzyka według wspólnych kryteriów badań europejskich), podanie radioterapii mogło zmienić strukturę trzustki i jednocześnie zmniejszyć zdolność do wydzielania egzokrynnego. W konsekwencji, populacja pacjentów mogła potencjalnie spełniać parametry stratyfikacji niskiego ryzyka, gdzie do wykazania skuteczności wymagana jest większa liczba pacjentów.34

Podsumowując, oktreotyd wydaje się, ogólnie rzecz biorąc, przekazywać znaczącą przewagę w zapobieganiu powikłaniom pooperacyjnym po operacji trzustki. Co więcej, ostatnia metaanaliza wykazała, że leczenie oktreotydem zmniejsza całkowity koszt leczenia u pacjentów zagrożonych wystąpieniem powikłań.4 Jednak nawet w przypadku zmniejszenia częstości powikłań, w większości badań oktreotyd nie wykazał istotnego zmniejszenia częstości występowania przetok trzustkowych. Dotychczas skuteczność oktreotydu oceniano w różnych warunkach, w tym w zależności od rodzaju choroby podstawowej i nowotworu złośliwego, konsystencji trzustki, rodzaju zabiegu chirurgicznego, umiejętności i doświadczenia zespołu chirurgicznego, definicji punktów końcowych i schematów dawkowania. Chociaż wyniki wydają się być obiecujące, istotna przewaga kliniczna stosowania oktreotydu w zapobieganiu zdarzeniom związanym z trzustką nie pojawiła się jeszcze po dużych operacjach trzustki.

Doświadczenia z zastosowaniem somatostatyny-14 w zmniejszaniu powikłań pooperacyjnych

W porównaniu z oktreotydem, dane dotyczące profilaktycznego stosowania somatostatyny-14 są ograniczone.

Badanie Gouillat i wsp. (2001)31

Do chwili obecnej jest to jedyne prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie oceniające skuteczność somatostatyny-14 na wydzieliny resztkowe trzustki po pankreatoduodenektomii, obejmujące ocenę kliniczną ze szczególnym uwzględnieniem powikłań związanych z trzustką. Do badania zakwalifikowano 75 chorych wymagających resekcji trzustki z powodu nowotworu złośliwego, bez cech przewlekłego zapalenia trzustki. Pacjentów poddano randomizacji, aby bezpośrednio po operacji otrzymali ciągły wlew somatostatyny-14 (6 mg/24 godziny przez sześć dni i 3 mg/24 godziny w dniu 7) lub placebo (odpowiednio n=38 i n=37). Pacjenci w obu grupach byli dopasowani pod względem wieku, płci, techniki zespolenia i choroby podstawowej.

Wyniki badania podsumowano w tabeli 5. Ogólna śmiertelność wynosiła 5% w grupie somatostatyny-14 i 3% w grupie placebo w okresie jednego miesiąca po operacji, chociaż różnica między grupami leczenia nie była znacząca. W tym badaniu powikłania zostały sklasyfikowane jako “przetokowe”, “związane z kikutem”, “inne” i “całkowite” powikłania pooperacyjne. W grupie leczonej somatostatyną-14 odnotowano tendencję w kierunku zmniejszenia całkowitego odsetka powikłań, chociaż nie było to istotne statystycznie. Jednakże, w przypadku klasyfikacji według znaczenia dla wydzielania trzustkowego, zaobserwowano znaczące zmniejszenie liczby przetok trzustkowych (5% v 22%; p=0,037) i powikłań związanych z kikutem (13% v 32%; p=0,046) u pacjentów leczonych somatostatyną-14 w porównaniu z placebo. Dane z ocen biochemicznych wykonanych zarówno na soku trzustkowym jak i drenażu okołotrzustkowym skłoniły autorów do sugestii, że infuzja somatostatyny-14 po zabiegu Whipple’a zmniejsza wyciek enzymów trzustkowych z resztek, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia powikłań związanych z trzustką.