Wprowadzenie

Szyjka łzowa znajduje się w wewnętrznym kancie oka, a jej nierogowaciejący nabłonek przypomina nabłonek spojówki. Zawiera mieszki włosowe, gruczoły łojowe, gruczoły potowe i inne tkanki obecne w skórze, a także dodatkowe gruczoły łzowe.1 Dlatego każdy z nowotworów, które mogą powstać w skórze, spojówce i gruczole łzowym, może potencjalnie rozwinąć się w szyjce łzowej. Pozostaje kontrowersyjne, czy guzy powstające na szyjce łzowej powinny być klasyfikowane jako guzy powiek czy spojówki, ale zmiany te są zwykle klasyfikowane w zależności od tkanki, z której pochodzą, jeśli wykonywane jest badanie histopatologiczne.

Guzy spojówki są stosunkowo rzadkie.2 W szczególności guzy spojówki powstające na szyjce łzowej są rzadkie i generalnie odnotowano, że stanowią jedynie 4%-5% wszystkich guzów spojówki.3-W dotychczasowych doniesieniach większość tych zmian stanowiły guzy o charakterze nevoidalnym i brodawczakowatym.2-6 Z drugiej strony, guzy szyjki łzowej klasyfikowane jako guzy powiek obejmują zarówno nowotwory łagodne, takie jak hiperplazja gruczołów łojowych, guz torbielowaty i znamię, jak i nowotwory złośliwe, takie jak rak gruczołu łojowego. W związku z tym bardzo ważne jest staranne różnicowanie między łagodnymi i złośliwymi guzami powstającymi w tym miejscu.5-7 Według naszego poprzedniego badania 102 spośród 118 guzów powiek (86,4%) było łagodnych, a tylko 16 guzów (13,6%) było złośliwych.8 Ponadto tylko cztery guzy (3,4%) znaleziono na wewnętrznym kancie oka, z których wszystkie były łagodne, w tym dwa znamiona i dwie torbiele naskórkowe. Doniesienia te sugerują, że guzy wywodzące się z gruczołów łojowych są bardzo rzadkie.

Prezentujemy przypadek pacjenta, u którego wykonano resekcję leczniczą hiperplazji gruczołów łojowych na szyjce łzowej, która była związana z komponentem brodawczakowatym, w którym wykryto wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV).

Instytucjonalna komisja rewizyjna w Szpitalu Juntendo University Shizuoka w pełni zatwierdziła naszą analizę przypadku. Numer zatwierdzenia to RIN-568. Autorzy uzyskali również od pacjentki pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu zgodnie z “Wytycznymi etycznymi dla badań medycznych i zdrowotnych z udziałem ludzi” ustanowionymi przez Ministerstwo Edukacji, Kultury, Sportu, Nauki i Technologii oraz Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej.14 Przestrzegano zasad Deklaracji Helsińskiej, a przed zabiegiem uzyskano od pacjenta pisemną świadomą zgodę.

Przedstawienie przypadku

75-letni mężczyzna zgłosił się do miejscowego okulisty z powodu dyskomfortu i uczucia ciała obcego spowodowanego masą w wewnętrznym kancie lewego oka. Po raz pierwszy zauważył tę masę około 10 lat temu, a ostatnio uległa ona powiększeniu. Został skierowany na oddział okulistyczny szpitala Juntendo University Shizuoka w celu przeprowadzenia szczegółowych badań i leczenia. W wywiadzie stwierdzono nadciśnienie tętnicze i przerost gruczołu krokowego, natomiast wywiad rodzinny nie zawierał żadnych danych. Podczas pierwszej wizyty skorygowany wzrok wynosił 1,2 w obu oczach przy użyciu tablicy Snellena. Nie stwierdzono istotnych nieprawidłowości w ustawieniu i ruchach gałek ocznych. Mikroskopia w lampie szczelinowej ujawniła guz w szyjce łzowej lewego oka. Masa miała wymiary ~2×2,5 mm. Jej podstawa miała gładką powierzchnię i była biaława z rozszerzonymi naczyniami włosowatymi (rysunek 1A). Wyniki te sugerowały powiększenie szyjki łzowej. Jednakże, część wierzchołkowa guza wykazywała łagodne przekrwienie i miała wygląd brodawczaka. Po odwróceniu wystającej części guza, który wydawał się wyrastać ze szczeliny podniebiennej, za pomocą wacika, zaobserwowano “strukturę przypominającą pępek” w pobliżu centrum zmiany (rysunek 1B). Ponadto w obu oczach wykryto wczesną zaćmę, ale nie było istotnych zmian dna oka, a ciśnienie wewnątrzgałkowe było prawidłowe.

Rycina 1 Wygląd kliniczny guza rąbka łzowego przy pierwszej wizycie. Notatki: (A) Na zewnątrz guza. Miał gładką powierzchnię i był białawy z poszerzonymi naczyniami włosowatymi. Dodatkowo, część wierzchołkowa guza miała wygląd brodawkowaty z łagodnym przekrwieniem (*). (B) Tylna strona guza. Zaobserwowano “pępkowatą strukturę” w pobliżu środka zmiany na tylnej stronie (strzałka).

Na podstawie tych wyników podejrzewano łagodny guz kantu wewnętrznego, taki jak hiperplazja gruczołu łojowego. Aby złagodzić dolegliwości pacjentki, 2 tygodnie po pierwszej wizycie wykonano całkowitą resekcję tej zmiany. Operację przeprowadzono przy miejscowym podaniu 0,4% roztworu okulistycznego chlorowodorku oksybuprokainy (Benoxi®l; Santen pharmaceutical Co. Ltd, Osaka, Japonia) i znieczuleniu miejscowym przez wstrzyknięcie 1% lidokainy (Xylocaine®; Aspen Japan, Tokio, Japonia) do spojówki bulbarowej wzdłuż obwodu zmiany. Guz wyrastał z tkanki spojówki przy szyjce łzowej, ale nie obejmował powieki ani punctum. Całkowita resekcja guza, w tym obszaru, który wydawał się zawierać gruczoły łojowe szyjki łzowej, doprowadziła do usunięcia nie tylko białawych gruczołów łojowych, ale także samej szyjki. Ubytek zamknięto pojedynczym szwem przez nabłonek spojówki bulbarowej przy użyciu nici 8-0 Polysorb™ (Covidien, NY, USA). Nie stwierdzono zrostów pomiędzy guzem a otaczającymi tkankami. Objawy pacjenta, w tym uczucie ciała obcego i dyskomfort oczny, stopniowo ustępowały po operacji.

Wyniki badań histopatologicznych

Wycięty guz poddano badaniu histopatologicznemu po wybarwieniu H&E (ryc. 2). U podstawy guza zaobserwowano hiperplazję gruczołów łojowych z udziałem adipocytów oraz umiarkowany naciek komórek zapalnych. Wierzchołkowa część guza przypominała brodawczaka spojówki i widoczna była brodawkowata proliferacja nabłonka, choć jego powierzchnia była gładka. Miąższ guza składał się z szypułkowatej masy utworzonej przez silnie unaczynioną tkankę łączną włóknistą, a granica między zmianą a nabłonkiem była wyraźna.

Ryc. 2 Wyniki badania histopatologicznego przy barwieniu H&E. Wskazówki: (A) Wygląd regionów papilloma i sebaceous gland hyperplasia. Szczytowa część guza przypominała brodawczaka spojówki i widoczna była brodawkowata proliferacja nabłonka (*). U podstawy guza zaobserwowano hiperplazję gruczołów łojowych. Pasek=1 mm. (B) Obraz w dużym powiększeniu obszaru hiperplazji gruczołów łojowych. Zaobserwowano hiperplazję gruczołów łojowych obejmującą adipocyty z umiarkowanym naciekiem komórek zapalnych (☆). Bar=400 µm.

Analiza HPV w komponencie brodawczakowatym

W celu zbadania ewentualnego zakażenia HPV zastosowaliśmy procedurę genotypowania, która umożliwia jednoczesne wykrywanie 16 typów genitalnych HPV wysokiego i niskiego ryzyka metodą multiplex PCR w pojedynczej probówce reakcyjnej analizowanej przez GeneticLab Co., Ltd. (Sapporo, Japonia). Część wierzchołkowa guza o cechach brodawczaka była poddawana hybrydyzacji in situ z użyciem sondy DNA HPV.9 Badanie było ukierunkowane na typy HPV -6, -11, -16, -18, -30, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59 i -66, wśród których wykryto tylko HPV-51 (ryc. 3).

Rycina 3 Wynik hybrydyzacji in situ w kierunku HPV dodatni. Uwagi: HPV-51 został wykryty w części apikalnej (trójkąt). IS: Aminolevulinate deltasynthase 1 został amplifikowany dla multiplex PCR. ES dla multiplex PCR: Fragmenty DNA pochodzące z Brevundimonas diminuta sklonowane do plazmidu pCRII-TOPO (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, USA) dodawano do mieszanin PCR wraz z zewnętrznymi starterami specyficznymi dla plazmidu. HPV-35 był nieistotny (*). Skróty: ES, external positive standard; HPV, human papillomavirus; IS, internal positive standard..

Przebieg kliniczny

Nie stwierdzono nawrotu guza do 2.5 lat pooperacyjnie (Rycina 4).

Rycina 4 Wygląd kliniczny po resekcji guza. Uwagi: Do 3 lat po operacji nie stwierdzono nawrotu guza.

Od pacjenta uzyskano pisemną zgodę na publikację szczegółów przypadku i zdjęć.

Dyskusja

Rola rąbka łzowego nie jest w pełni zrozumiała. Ponieważ zawiera ona obfite gruczoły łojowe i ma mieszki włosowe, zarówno funkcja wydzielnicza, jak i usuwanie obcych substancji z oka zostały zasugerowane jako możliwe role. U ludzi fałd półksiężycowaty spojówki bulwarowej leży bliżej gałki ocznej niż szyjka łzowa. Sugeruje się, że fałd półksiężycowaty jest szczątkowym ludzkim organem odpowiadającym błonie spojówkowej. Większość naczelnych posiada fałd półksiężycowaty, podczas gdy wiele innych gatunków zwierząt posiada błonę dysząca na wewnętrznym kancie oka. Błona dykcyjna jest czasami określana jako trzecia powieka i jest rzekomo odpowiedzialna za ochronę powierzchni gałki ocznej i eliminację obcych substancji. Wśród ssaków gryzonie i drapieżniki mają gruczoł Hardera, który jest gruczołem łojowym zlokalizowanym w oczodole za błoną spojówkową, ale gruczoł ten występuje tylko u niektórych naczelnych.10 Gruczoł Hardera jest jedynym gruczołem, który wydziela lipidy na drodze egzocytozy. Jego funkcje są prawdopodobnie różne u różnych ssaków, np. ochrona powierzchni oka u ssaków wodnych lub działanie jako gruczoł łojowy lub gruczoł wabiący u gryzoni i zajęczaków.11 Niektórzy autorzy sugerują, że szyjka łzowa jest ludzką pozostałością gruczołu Harderiana, opierając się zarówno na względach anatomicznych, jak i histologicznych.

Sugeruje się, że szyjka łzowa wykazuje cechy zarówno błony śluzowej, jak i skóry, i zawiera gruczoły łojowe oraz dodatkowe gruczoły łzowe. Podobnie jak w przypadku innych nowotworów, bardzo ważne jest rozróżnienie między łagodnymi i złośliwymi guzami szyjki łzowej ze względu na różnicę w rokowaniu. Gruczolakorak jest najczęstszym nowotworem złośliwym szyjki łzowej. Makroskopowo, gruczolakorak ma nieregularną powierzchnię i cętkowany wygląd o kolorze żółtym do żółtawo-białego. Guz u opisywanej pacjentki miał następujące cechy makroskopowe: 1) pochodzenie z szyjki łzowej, 2) gładką białawą powierzchnię z prążkowanym wzorem i 3) “pępkowatą strukturę”, która prawdopodobnie była przewodem gruczołu łojowego.6,12 Wszystkie te ustalenia były charakterystyczne dla hiperplazji gruczołu łojowego. W szczególności, dokładne badanie tylnej części guza doprowadziło do wykrycia struktury przypominającej pępek, co pomogło wykluczyć możliwość nowotworu złośliwego, który mógłby zaburzyć takie struktury i zdecydowanie sugerowało rozpoznanie hiperplazji gruczołów łojowych. Istotnie, późniejsze badanie histopatologiczne wykazało hiperplazję gruczołów łojowych z adipocytami i naciekiem komórek zapalnych, potwierdzając rozpoznanie przerostu gruczołów łojowych. Gruczolakorak wykazałby powiększenie jądra, duże wakuole tłuszczowe i dedyferencjację, w przeciwieństwie do obecnych wyników.

Ważne jest również, aby ocenić cechy guza, gdy jest on chwytany kleszczykami podczas operacji. Jeśli zmiana jest gruczolakorakiem, będzie ona krwotoczna, a wypadanie małych guzów ziarnistych jest powszechnie obserwowane. W przeciwieństwie do tego, prezentowany guz był twardy i można go było łatwo uchwycić nawet za pomocą kleszczyków bezzębnych. Takie wyniki są charakterystyczne dla guzów łagodnych, zwłaszcza dla hiperplazji gruczołów łojowych. Podsumowując, wszystkie wyniki badań w tym przypadku były zgodne z łagodnym nowotworem, w tym przedoperacyjny wygląd makroskopowy, cechy histopatologiczne i wyniki operacyjne.

Według Luthra i wsp,6 znamię jest najczęstszym nowotworem w kanale łzowym, a następnie brodawczak i hiperplazja gruczołu łojowego. U obecnego pacjenta z hiperplazją gruczołów łojowych, część wierzchołkowa guza miała makroskopowy wygląd brodawczaka, a HPV-51 został wykryty metodą hybrydyzacji in situ. Ogólnie wiadomo, że brodawczaki spojówki są związane z HPV-6, -11, -16 i -18.11 Jednak Galor i wsp.13 niedawno wykryli HPV-51 w 2 z 27 brodawczaków spojówki, sugerując, że ten podtyp również powoduje takie brodawczaki. Na podstawie tych doniesień wydaje się, że komponent brodawczakowaty zmiany u naszej pacjentki mógł być spowodowany zakażeniem HPV-51, ale udział HPV-51 w rozwoju przerostu gruczołów łojowych jest niejasny. Nie było wcześniej doniesień o hiperplazji gruczołów łojowych w połączeniu z brodawczakiem i jest to pierwszy opis tego przypadku. Związek między tymi dwoma zmianami i ich wzajemny wpływ na siebie nie są znane. Brodawczak kolczystokomórkowy jest łagodnym nowotworem nabłonka kolczystokomórkowego, wywodzącym się z nabłonka zlokalizowanego w rogówce dolnej, limbusie, szyjce i okolicy podniebiennej. Brodawczak jest jednym z najczęstszych łagodnych nowotworów w zmianach szyjnych, a silny związek istnieje między HPV. Z drugiej strony, hiperplazja gruczołów łojowych charakteryzuje się hiperplastycznymi płatami z pojedynczym przewodem otoczonym normalnymi komórkami. Czasami opisywano rodzinne występowanie tego nowotworu,7 ale nie ma doniesień o zakażeniu HPV. Ponieważ pochodzenie tych dwóch guzów było zasadniczo różne, w omawianym przypadku wydawało się, że jest to zbieg okoliczności.

Nie jest również jasne, czy najpierw rozwinęła się hiperplazja gruczołów łojowych, czy brodawczak. W drugim oku nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości, a żaden z tych guzów nie został wykryty w innym miejscu. Obecnie, po 3 latach obserwacji pooperacyjnej, nie stwierdzono nawrotu choroby, ale planujemy dalszą długoterminową obserwację pacjenta. Chociaż po wycięciu guza brakuje szyjki łzowej, u pacjenta nie wystąpiły żadne zaburzenia, takie jak nadmierne łzawienie lub suchość oczu, a wynik leczenia jest zadowalający.

Wnioski

To może być pierwsze doniesienie o zbieżności hiperplazji gruczołów łojowych i brodawczaka. HPV-51 został wykryty w części wierzchołkowej metodą hybrydyzacji in situ, chociaż związek między tymi dwoma zmianami był niejasny.

Ujawnienie

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w tej pracy.

		Shields JA. Caruncular tumors. In: Shields JA, Shields CL, editors. Eyelid, Conjunctival, and Orbital Tumors: Atlas and Textbook. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:396-403.
		Toshida H, Nakayasu K, Okisaka S, Kanai A. Incidence of tumors and tumor-like lesions in the conjunctiva and cornea. J Jpn Ophthalmol Soc. 1995;99:186-189.
		Shields CL, Shields JA, White D, Augsburger JJ. Types and frequency of lesions of the caruncle. Am J Ophthalmol. 1986;102:771-778.
		Santos A, Gómez-Leal A. Lesions of the lacrimal caruncle. Clinicopathologic features. Ophthalmology. 1994;101:943-949.
		Font RL, Croxatto JO, Rao NA. Nowotwory spojówki i szyjki. In: Silverberg SG, editor. Atlas patologii nowotworów. Series 4. Tumors of the Conjunctiva and Caruncle. Washington, DC: AFIP, ARP; 2006:1-40.
		Luthra CL, Doxanas MT, Green WR. Lesions of the caruncle: a clinicohistopathologic study. Surv Ophthalmol. 1978;23:183-195.
		Levy J, Ilsar M, Deckel Y, Maly A, Pe’er J. Lesions of the caruncle: a description of 42 cases and a review of the literature. Eye (Lond). 2009;23:1004-1018.
		Toshida H, Mamada N, Fujimaki T, et al. Incidence of benign and malignant eyelid tumors in Japan. Int J Ophthalmic Pathol. 2012;1.
		Nishiwaki M, Yamamoto T, Tone S, et al. Genotyping of human papillomaviruses by a novel one-step typing method with multiplex PCR and clinical applications. J Clin Microbiol. 2008;46:1161-1168.
		Sakai T. The mammalian Harderian gland: morphology, biochemistry, function and phylogeny. Arch Histol Jap. 1981;44:299-333.
		Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol. 2004;49:3-24.
		Allaire GS, Corriveau C, Laflamme P, Roy D. Sebaceous carcinoma and hyperplasia of the caruncle. A clinicopathological report. Can J Ophthalmol. 1994;29:288-290.
	Galor A, Garg N, Nanji A, et al. Human papilloma virus infection does not predict response to interferon therapy in ocular surface squamous neoplasia. Ophthalmology. 2015;122:2210-2215.
	Ethical Guidelines for Medical and Health Research Involving Human Subjects. . Ministerstwo Edukacji, Kultury, Sportu, Nauki i Technologii; Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej; Japonia. Dostępne od: http://www.lifescience.mext.go.jp/files/pdf/n1500_01.pdf. Dostęp 4 stycznia 2018 r.

.