Abstract

Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED, OMIM #240300), znana również jako autoimmune polyendocrine syndrome 1 (APS-1), jest rzadką, monogenową chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Jest ona spowodowana mutacjami w genie Autoimmune Regulator (AIRE) zlokalizowanym w chromosomie 21q22.3 (1). AIRE bierze udział w regulacji samotolerancji rozwijających się komórek T w grasicy (2). Wadliwa funkcja AIRE powoduje produkcję wielu przeciwciał antycytokinowych i narządowo swoistych, co prowadzi do ciężkiej choroby autoimmunologicznej obejmującej wiele narządów endokrynnych i innych tkanek (3, 4).

Z chorobą tą związanych jest ponad 20 różnych objawów klinicznych, a wysoce zmienna prezentacja sprawia, że przebieg choroby jest nieprzewidywalny. Pierwsze objawy kliniczne są często rozpoznawane w dzieciństwie, a nowe manifestacje mogą pojawiać się przez całe życie (5-10). Klasycznie chorobę rozpoznawano, gdy występowały 2 z 3 najczęstszych objawów: przewlekła kandydoza śluzówkowo-skórna (CMC), niedoczynność przytarczyc (HP) i pierwotna niedoczynność kory nadnerczy (PAI) lub gdy jeden z tych objawów występował u osoby, u której rodzeństwa rozpoznano APECED (7). Obecnie APECED jest często rozpoznawany poprzez sekwencjonowanie genu AIRE po wystąpieniu pierwszych objawów, zanim zostaną spełnione kryteria kliniczne.

Tylko w kilku badaniach opisano śmiertelność wśród pacjentów z APECED, podając przyczyny zgonu i wiek w chwili śmierci. W badaniach tych wiek w chwili śmierci wahał się od 3 do 64 lat, a mediana wieku w chwili śmierci od 5 do 34 lat (10-14). Według badań kontynuacyjnych najczęstszymi przyczynami zgonów były hipokalcemia i przełom nadnerczowy, rak płaskonabłonkowy jamy ustnej i przełyku oraz ostre zapalenie wątroby (12-15). Jednak przyczyny zgonów i wskaźniki śmiertelności w porównaniu z populacją ogólną nie były systematycznie badane.

Fińska kohorta APECED jest jedną z największych na świecie, a pacjenci byli uważnie obserwowani, głównie w ośrodkach trzeciorzędowych, przez dziesięciolecia. To wyjątkowe otoczenie dało nam możliwość przeprowadzenia systematycznego badania nad śmiertelnością zależną od przyczyny. Postawiliśmy hipotezę, że przyczyny związane z APECED będą szczególnie obciążone zwiększoną śmiertelnością w porównaniu z populacją ogólną. Badaliśmy również, czy charakterystyka choroby we wczesnym stadium APECED wpłynie na śmiertelność.

Metody

Pacjenci i pozwolenia na badania

Fińska kohorta pacjentów z APECED stanowiła podstawę badania (16, 17). Kohorta była początkowo rekrutowana ze szpitali uniwersyteckich i centralnych poprzez kontakt z odpowiednimi oddziałami endokrynologicznymi i endokrynologii dziecięcej. W późniejszym okresie kohortę uzupełniono o kolejnych pacjentów z trzeciorzędowych ośrodków endokrynologicznych dla dzieci i dorosłych na terenie całego kraju. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań Naukowych przy Okręgach Szpitalnych w Helsinkach i Uusimaa. Świadomą pisemną zgodę uzyskano od wszystkich uczestników badania lub ich opiekunów (w przypadku uczestników w wieku < 18 lat) przy włączaniu do badania.

Zbieranie danych dotyczących objawów klinicznych i przyczyn zgonu

Początek obserwacji zdefiniowano dla każdego uczestnika jako datę, kiedy pacjent po raz pierwszy został włączony do fińskiej kohorty APECED, lub początek 1971 roku, w zależności od tego, co było późniejsze. Koniec obserwacji był datą śmierci, emigracji lub końca 2018 roku, w zależności od tego, co było pierwsze. Zebraliśmy rekordy pacjentów ze szpitali odpowiedzialnych za leczenie i kontynuację pacjentów. Z tych rekordów pacjentów wyodrębniliśmy wiek w momencie rozpoznania dla następujących manifestacji choroby: CMC, HP, PAI, cukrzyca, hipogonadyzm, niedoczynność tarczycy, niedobór hormonu wzrostu, zapalenie wątroby, dysfunkcja jelit, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, zapalenie nerek, łysienie, bielactwo, keratopatia, dysplazja szkliwa i wysypka z gorączką.

Spośród wszystkich 93 pacjentów w kohorcie APECED wykluczono 2 uczestników, którzy zmarli przed 1971 rokiem. Daty i przyczyny śmierci zostały zebrane z rejestru prowadzonego przez Statistics Finland lub z aktów zgonu pacjentów, przy użyciu fińskich osobistych kodów identyfikacyjnych jako identyfikatorów pacjenta. Klasyfikacja przyczyny zgonu oparta jest na dowodach medycznych lub sądowych, które stanowią podstawę do wystawienia aktu zgonu. Ustalenie sądowe jest konieczne, jeśli pacjent zmarł w domu z nieznanej przyczyny, jeśli śmierć nie jest spowodowana chorobą, jeśli jest przypadkowa lub gwałtowna, lub spowodowana procedurą leczenia lub chorobą zawodową. Statistics Finland połączył 54-grupową krótką listę, która kategoryzuje przyczyny zgonu (18). Przyczyny śmierci zostały również zebrane jako kody Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD), aby dokładniej określić przyczyny śmierci.

Obliczenia standaryzowanego współczynnika umieralności (SMR)

Do analizy statystycznej policzyliśmy ogólne i specyficzne dla przyczyny liczby zgonów obserwowanych w kohorcie i osobolat zagrożonych, według 5-letnich grup wiekowych, oddzielnie dla mężczyzn i kobiet, oraz dla ośmiu 6-letnich okresów kalendarzowych w latach 1971-2018. Obliczyliśmy oczekiwaną liczbę zgonów poprzez pomnożenie osobo-lat w każdej warstwie przez odpowiedni współczynnik umieralności w populacji Finlandii. Bezwzględne nadwyżkowe ryzyko (AER) w każdej grupie wiekowej zostało zdefiniowane jako stosunek nadwyżkowej liczby zgonów i osobo-lat. Aby obliczyć SMR dla szerszych przedziałów wiekowych, zsumowano obserwowane liczby zgonów w poszczególnych grupach wiekowych i podzielono przez sumę oczekiwanych liczb w poszczególnych kategoriach wiekowych. W obliczeniach SMR wykorzystano 54-grupową krótką listę przyczyn zgonów Statistics Finland.

Do dodatkowych stratyfikacji wykorzystano liczbę objawów klinicznych na początku obserwacji (≤ 3 lub > 3 składowe). Podzieliliśmy również pacjentów na grupy w zależności od tego, czy mieli HP i/lub PAI na początku obserwacji. Aby obliczyć 95% przedziały ufności (CI) dla SMR, założyliśmy, że liczba obserwowanych zgonów miała rozkład Poissona.

Wyniki

Charakterystyka pacjentów

W sumie 46 kobiet i 45 mężczyzn fińskich pacjentów z APECED zostało włączonych do obecnego badania ogólnokrajowego (Tabela 1). Ta badana populacja prawdopodobnie obejmuje zdecydowaną większość fińskich pacjentów z APECED. Średni wiek pacjentów w momencie rozpoczęcia obserwacji wynosił 12,3 roku (mediana 10,5 roku; zakres, 0,7-42,7), a średni czas obserwacji 27,1 roku (mediana 27,0 lat; zakres, 0,6-48,5). Wszyscy pacjenci byli młodsi niż 75 lat pod koniec okresu obserwacji.