Petrolatum i wymagania prawne

Petrolatum istnieje od 1872 roku.1 Bardziej popularne nazwy tego materiału to wazelina lub Vaseline® (zastrzeżony znak towarowy firmy Unilever). Ewoluowało ono od stosunkowo nieczystej substancji woskowej do wysoko rafinowanego produktu, który znamy dzisiaj.

Petrolatum jest wykorzystywane w setkach różnych zastosowań, od pasty do butów do smarów dielektrycznych do leków i kosmetyków. Niniejszy artykuł dotyczy zastosowania wysokorafinowanego petrolatum w żywności, lekach i kosmetykach.2 Omówimy wymagania Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) oraz test FDA na obecność wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych (PNA). Omówimy również zastosowanie petrolatum w produktach farmaceutycznych oraz obowiązki producentów przy sprzedaży petrolatum na rynek farmaceutyczny. Na koniec wyjaśnimy dyrektywę Unii Europejskiej (UE) dotyczącą substancji niebezpiecznych oraz dlaczego petrolatum znajduje się na liście substancji rakotwórczych.

Czym jest Petrolatum?

To pytanie nie jest zadawane z technicznego punktu widzenia, ale raczej z perspektywy regulacyjnej. Petrolatum o numerze CAS 8009-03-8 ma następującą definicję.

Złożona mieszanina węglowodorów otrzymywana jako półstała z odparafinowania resztkowego oleju parafinowego. Składa się głównie z nasyconych krystalicznych i
ciekłych węglowodorów o liczbie atomów węgla przeważnie większej niż C25.

To jest opis, który można uzyskać po wpisaniu numeru 8009-03-8 na różnych stronach internetowych, w tym w spisie substancji toksycznych (Toxic Substances Control Act, TSCA) Agencji Ochrony Środowiska. Co jest ważne w tej definicji jest to, co nie mówi o petrolatum. Nie podaje ona żadnych szczegółów dotyczących przetwarzania, a co ważniejsze, nie podaje żadnych kryteriów czystości. Dlatego ten numer CAS ma zastosowanie do nierafinowanych, ciężkich, woskowych materiałów, jak również do wysoko rafinowanych produktów, które spełniają normy Farmakopei Stanów Zjednoczonych (USP)3 i FDA. Istnieją inne numery CAS dla petrolatum, które podają krótkie opisy przetwarzania. Jednakże żaden z nich nie podaje żadnych kryteriów czystości dla petrolatum. Te inne numery CAS nie są również wymienione w spisie TSCA.

Produkcja i specyfikacje

Składniki petrolatum pochodzą z rafinerii parafinowych olejów smarowych. Petrolatum może być uważane za połączenie oleju mineralnego i wosku naftowego. Oddzielenie składników woskowych od oleju polega na odparafinowaniu rozpuszczalnikowym i odfiltrowaniu wosku z zawiesiny rozpuszczalnikowo-olejowej w niskich temperaturach. Najlepsze składniki petrolatum pochodzą jednak z olejów woskowych, w których wosk mikrokrystaliczny nie został oddzielony od oleju. Takie “naturalne petrolatum” ma o wiele większą skłonność do utrzymywania oleju i składników woskowych razem i dlatego wykazuje mniejszy wyciek oleju lub synerezę w czasie. Nie oznacza to, że do petrolatum nie dodaje się olejów mineralnych lub wosków. Mogą one być dodawane w celu wytworzenia określonych gatunków petrolatum o nieco innych właściwościach fizycznych.

Proces oczyszczania przy wytwarzaniu petrolatum zazwyczaj obejmuje uwodornienie i/lub adsorpcję. Reakcja uwodornienia jest przeprowadzana na katalizatorze w wysokiej temperaturze i pod wysokim ciśnieniem. Proces ten nasyca wiele związków aromatycznych i usuwa węglowodory polarne, takie jak te zawierające siarkę, azot lub tlen. Proces adsorpcji jest realizowany poprzez perkolację roztopionego płynnego petrolatum nad absorbentem, takim jak glina lub boksyt. Produkt po etapie absorpcji ma niższą zawartość węglowodorów aromatycznych i niższą zawartość węglowodorów polarnych. Podobnie jak w przypadku uwodornienia, powstałe petrolatum jest znacznie jaśniejsze w kolorze niż materiał wyjściowy. Co najważniejsze, petrolatum pochodzące z tych procesów przechodzi test czystości FDA, który ogranicza zawartość wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych.

Specyfikacje właściwości fizycznych

Przygotowawszy oczyszczone petrolatum bazowe, producenci mogą następnie pracować z tą bazą, aby stworzyć różne klasy spełniające określone wymagania. USP, na przykład, ustawia zakres dla konsystencji i temperatury topnienia oraz maksymalny kolor w dwóch monografiach dla petrolatum, White Petrolatum USP i Petrolatum USP. Podstawową różnicą pomiędzy tymi kategoriami jest kolor maksymalny. White Petrolatum USP może mieć trochę żółtego koloru, ale Petrolatum USP ma zdecydowanie żółty kolor.

Farmakopea Europejska (EP) nie używa terminu petrolatum, ale posiada White Soft Paraffin, która odpowiada White Petrolatum USP i Yellow Soft Paraffin, która odpowiada Petrolatum USP. Badania fizyczne w tych monografiach EP mają nieco inne metody i zakresy niż te w monografiach USP dla petrolatum. Podobne badania znajdują się również w Farmakopei Japońskiej i Food Chemical Codex (FCC).

Specyfikacje czystości

Najważniejszym badaniem czystości petrolatum jest procedura analityczna dla PNA. Wykazano, że niektóre skondensowane wielopierścieniowe związki aromatyczne powodują raka u zwierząt i ludzi. W połowie lat 60-tych FDA i inni podjęli szeroko zakrojone programy badawcze w celu opracowania metody ograniczającej zawartość PNA w wazelinie i wosku naftowym. Kulminacja tej pracy doprowadziła do testu, który obecnie znajduje się w CFR pod woskiem naftowym, 21 CFR 172.886(b).

Based on the recovery of model PNA’s added to petroleum wax samples, Howard et al. estimated that the total PNA’s “would be of the order of 0.6 ppm (excluding chrysenes and triphenylene).”4 Ponieważ maksima absorbancji dla petrolatum w 21 CFR 172.880 (Patrz Tabela 1) są nieco wyższe niż te dla wosku, całkowita zawartość PNA w petrolatum wynosi około 1 ppm, jeśli absorbancje są w pobliżu maksimów.

Tabela 1
Petrolatum Listings in
Code of Federal Regulations

21 CFR 172.880 (Direct Addition to Food)
UV limits:
280 – 289 nm: 0,25 max
290 – 299 nm: 0,20 max
300 – 359 nm: 0,14 max
360 – 400 nm: 0,04 max

21 CFR 178.3700 (Kontakt z żywnością)
Granice UV: Takie same jak wyżej

21 CFR 573.720 (Animal Feed)
UV limits: Takie same jak wyżej

W tej procedurze PNA są ekstrahowane w mieszaninie sulfotlenku dimetylu i kwasu fosforowego. Po licznych przemyciach stężone PNA są mierzone przez absorpcję UV w izooktanie. Jest to podstawowa metoda analizy całkowitego PNA, jak opisano w 21 CFR 172.886 lit. b). Jeżeli absorbancje w tym punkcie procedury są poniżej limitów określonych w 21 CFR 172.880, próbka jest uznawana za “zdaną”. Powinniśmy zwrócić uwagę, że piąte wydanie FCC, obowiązujące od 1 stycznia 2004 r., odnosi się do tego samego wymogu czystości dla Petrolatum.5 Jeżeli próbka nie przejdzie pomyślnie w tym punkcie, 21 CFR 172.886(b) zezwala (w części wtórnej metody) na dodatkowe “oczyszczenie” w celu usunięcia przeszkadzających związków. Ponieważ ta opcjonalna część procedury obejmuje liczne manipulacje, uzyskanie wiarygodnych wyników może być trudne. Praktyką przemysłową jest przeprowadzanie wyłącznie podstawowej części procedury. Jeśli próbka nie przejdzie pozytywnie, wymagane jest dodatkowe przetwarzanie, a nie dodatkowe badanie. Zastosowanie tylko podstawowej części procedury zapewnia margines bezpieczeństwa w ograniczaniu całkowitej zawartości PNA w produkcie. Pozwala to również uniknąć narażenia na działanie benzenu, który jest stosowany w części wtórnej badania, ale nie w części pierwotnej. Wiadomo, że benzen powoduje białaczkę u ludzi, więc jego stosowanie w rutynowych procedurach laboratoryjnych jest w miarę możliwości unikane.

Zastosowania farmaceutyczne

Zwrócimy teraz naszą uwagę na zastosowania petrolatum w produktach leczniczych. Jest to ograniczone przede wszystkim do zastosowań miejscowych na skórę lub niektóre błony śluzowe. Po pierwsze musimy rozróżnić zastosowania kosmetyczne i farmaceutyczne. Główna różnica polega na tym, że produkty lecznicze zawierają aktywny składnik i w oparciu o ten składnik można zgłaszać pewne roszczenia dotyczące skuteczności. Kosmetyki mogą zmieniać wygląd, ale nie powinny mieć żadnego fizjologicznego wpływu na skórę.

Gdy petrolatum jest stosowane w produktach leczniczych, może być albo składnikiem czynnym, albo substancją pomocniczą. Substancja pomocnicza jest nieaktywnym składnikiem preparatu. Może być również określana jako “nośnik” lub “nośnik” dla składnika aktywnego, ponieważ może stanowić 95% lub więcej całej formulacji. Jednak petrolatum może być również uważane za składnik aktywny w lekach dostępnych bez recepty (OTC). Petrolatum, wraz z innymi składnikami, zostało wymienione przez FDA w publikacji w Rejestrze Federalnym z 1983 r. o nazwie Tentative Final Monograph for Skin Protectants.6 Umożliwiło to każdej recepturze zawierającej od 30% do 100% petrolatum umieszczenie na etykiecie informacji o tym, że jest to środek do ochrony skóry. Takie produkty są lekami OTC i dlatego są regulowane przez FDA jako leki. W czerwcu 2003 r. FDA opublikowała w Rejestrze Federalnym7 “Ostateczną regułę”, która wymieniała petrolatum jako środek do ochrony skóry, o ile jego stężenie mieściło się w zakresie od 30% do 100%. CFR zostanie zaktualizowany w czerwcu 2004 r.

Przykłady produktów leczniczych, w których petrolatum jest składnikiem aktywnym, można znaleźć w każdej drogerii. Na etykietach słoików z wazeliną zwykle znajduje się napis: Active Ingredient: White Petrolatum USP. Ten sam język można znaleźć, na przykład, na preparatach na pieluszkowe zapalenie skóry i w maściach przeznaczonych do stosowania na hemoroidy.

Wymagania FDA dla producentów leków

Produkty lecznicze, zarówno na receptę, jak i OTC, są ściśle regulowane przez FDA. Są one z pewnością regulowane w miejscu, gdzie ostateczny lek jest sformułowany i zapakowany. Ale są one również regulowane w miejscu, gdzie lek luzem jest produkowany. Oznacza to, że producenci petrolatum, którzy twierdzą, że ich produkty są USP mają pewne zobowiązania. Ich zakłady produkcyjne muszą przestrzegać aktualnych Dobrych Praktyk Wytwarzania (cGMP) określonych w 21 CFR 211. Częściowa lista wymagań została przedstawiona w poniższej tabeli. Zakład produkcyjny musi być również zarejestrowany w FDA na formularzu 2656 i formularz ten musi być wysyłany do FDA co roku, nawet jeśli nie ma żadnych zmian do zgłoszenia. Produkty, które są używane jako leki muszą być również zawarte w formularzu FDA (formularz 2657), który pozwala FDA śledzić ich status.

Tabela 2
Częściowa lista wymagań cGMP

Szkolenie personelu
Kalibracje przyrządów
Rejestry partii
Kontrola etykiet
Próbki rezerwowe
Dokumentacja procedur
Badania stabilności
Audyty

Ponieważ zakład produkcyjny jest zarejestrowany w FDA, podlega niezapowiedzianym inspekcjom agencji. Klienci, którzy używają petrolatum w produktach leczniczych będą również audytować producentów petrolatum. Audyty te są przeprowadzane w celu sprawdzenia, czy petrolatum jest produkowane zgodnie z cGMP. Te audyty klientów są nie tylko częstsze niż audyty FDA, ale często obejmują zespół inspektorów, którzy mogą spędzić w zakładzie do dwóch dni. W efekcie, audyty klientów farmaceutycznych są substytutami inspekcji FDA, ponieważ klient musi utrzymywać własne certyfikaty.

Choć zakład, który spełnia aktualne normy ISO, miałby dobry start w spełnianiu wymagań cGMP, normy ISO są tylko podstawą. Normy ISO wymagają, aby zakłady posiadały pisemne procedury i wymagają, aby były one przestrzegane. W przypadku cGMP, zakłady muszą wykazać, że obowiązują procedury, które zapobiegną wystąpieniu problemów. Koncepcja cGMP ma na celu zapewnienie, że leki są bezpieczne i skuteczne dla ludzi i zwierząt. Nie wystarczy, że lek luzem spełnia standardy określone w USP i FDA. Przetwarzanie, testowanie, pakowanie, itp. są tak samo ważne jak specyfikacje.

Sekcja 501 (a) (2) (B) federalnej ustawy o żywności, lekach i kosmetykach przewiduje, że lek jest uważany za zafałszowany, jeśli produkt nie jest produkowany zgodnie z cGMP. W mediach często pojawiają się doniesienia o nieprzestrzeganiu przepisów przez duże i małe firmy farmaceutyczne, które kosztowały te firmy miliony dolarów w postaci grzywien i wycofania z rynku.

Recent Regulatory Activity

W ciągu ostatniej dekady oleje mineralne i woski naftowe znalazły się pod większą kontrolą organów regulacyjnych, szczególnie tych w Europie. Petrolatum jest zaangażowany, ponieważ może być uważany za połączenie oleju mineralnego i wosku. Obawy pojawiły się, ponieważ wykazano, że bardzo małe porcje węglowodorów zostały wchłonięte przez konkretną odmianę szczura Fishera 344 podczas badań żywieniowych. Węglowodory gromadziły się w wątrobie i krezkowych węzłach chłonnych szczurów Fishera i powodowały normalną reakcję immunologiczną, jaką wywołuje każde ciało obce. Absorpcję stwierdzono u innych zwierząt, ale nie w takim stopniu, jak u szczura Fishera. Wszystkie zwierzęta były w stanie oczyścić olej z ich systemów w czasie, gdy został on wyeliminowany z ich diety.

Po zapoznaniu się z tymi danymi organy regulacyjne w FDA nie zmieniły statusu żywności petrolatum lub wosku naftowego i oleju mineralnego. Europejskie organy regulacyjne ograniczyły kontakt olejów mineralnych i wosków z żywnością, a tym samym petrolatum.8 Wosk mikrokrystaliczny i oleje mineralne o wysokiej lepkości, dwa główne składniki petrolatum, zostały ocenione jako wywierające najmniejszy wpływ na zwierzęta przez JECFA9 (Wspólny Komitet Ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia i Organizacji Narodów Zjednoczonych do spraw Wyżywienia i Rolnictwa) oraz przez Komitet Naukowy Unii Europejskiej (UE) do spraw Żywności.10 Opinie te zostały odzwierciedlone w nowych przepisach z wyższym dopuszczalnym dziennym spożyciem (ADI’s) dla olejów mineralnych o wysokiej masie cząsteczkowej i wosku mikrokrystalicznego. Należy podkreślić, że po latach badań nad żywieniem zwierząt nie ma żadnych dowodów na to, że materiały te zostały uznane za rakotwórcze. Przegląd tej pracy został przedstawiony na spotkaniu NPRA w Houston w 2002 roku.11

UE i Dyrektywa o substancjach niebezpiecznych

Ostatni temat do dyskusji powstał w Unii Europejskiej w 1976 roku. Dyrektywa 76/769/EWG12 zapewniła mechanizm śledzenia komercyjnych substancji chemicznych stosowanych na terenie WE. Jej cel jest podobny do TSCA, która jest zarządzana w USA przez EPA. Dyrektywa ta ogranicza wprowadzanie do obrotu i stosowanie niektórych niebezpiecznych substancji i preparatów.

Dyrektywa o substancjach niebezpiecznych zawiera różne listy chemikaliów, ale ta, która nas najbardziej dotyczy, to tzw. lista CMR. Jest to skonsolidowana lista substancji, które są uważane za rakotwórcze, mutagenne lub toksyczne dla reprodukcji. Podczęść listy, Kategoria 2 Czynniki rakotwórcze, zawiera siedem pozycji dotyczących petrolatum. Jedna z nich dotyczy oksydowanego petrolatum, pięć innych opisuje różne schematy przetwarzania w celu wytworzenia petrolatum, a jedna z nich to opis i numer CAS, który jest powszechnie stosowany w handlu. Żaden z opisów nie definiuje w sposób szczególny czystości w kategoriach limitów zawartości PNA. Zakładamy, że pozycje petrolatum zostały umieszczone na tej liście, ponieważ nierafinowane produkty petrolatum mogą zawierać związki PNA, które są znane jako rakotwórcze.

Na szczęście twórcy listy CMR uznali, że istnieją rafinowane gatunki petrolatum, które są zasadniczo wolne od PNA. Przewidzieli to w uwadze “N” obok każdej pozycji dotyczącej petrolatum. Uwaga N stwierdza:

Klasyfikacja jako rakotwórcza nie musi być stosowana, jeżeli znana jest pełna historia rafinacji i można wykazać, że substancja, z której jest produkowana, nie jest rakotwórcza.

Zinterpretowaliśmy to w ten sposób, że rafinowane petrolatum, które przechodzi limity UV w rozporządzeniu FDA 21 CFR 172.880, jest zwolnione z konsekwencji bycia na liście CMR. Znaczenie testu FDA, o którym mówiliśmy wcześniej, jest teraz jasne. Nie tylko te petrolatum spełniają limity UV dla bezpośredniego kontaktu z żywnością, ale również zaostrzyliśmy test, nie stosując wtórnej części procedury. Producenci petrolatum woleliby raczej dalej udoskonalać produkt niż uciekać się do drugiej części 21 CFR 172.886 (b), aby uzyskać zaliczenie.

Oprócz uwagi N istnieje uwaga L, która również jest częścią listy CMR. Chociaż uwaga L nie pojawia się wraz z pozycjami dotyczącymi petrolatum, jest ona częścią wykazu CMR. Uwaga L stwierdza:

Klasyfikacja jako rakotwórcza nie musi być stosowana, jeżeli można wykazać, że substancja zawiera mniej niż 3% ekstraktu DMSO mierzonego przez IP 346.

Każde petrolatum, które przejdzie przez 21 CFR 172.880 przejdzie przez IP 34613 o kilka rzędów wielkości. Jednak IP 346 nie jest przeznaczone dla rafinowanego petrolatum. Jest on używany głównie dla olejów smarowych i produktów woskowych, takich jak nierafinowane petrolatum. Przeprowadziliśmy ten test i stwierdziliśmy, że nawet nasze surowce (przed przetworzeniem) przechodzą go dość łatwo. Jest to prawdopodobnie odzwierciedlenie szerokiego zastosowania uwodornienia w dzisiejszych rafineriach olejów smarowych.

Jasne jest, że rafinowane gatunki petrolatum są wyłączone z listy CMR. Nie tylko przechodzą one najbardziej rygorystyczne testy na zawartość PNA, ale również nie ma żadnych pozytywnych danych dotyczących ludzi i zwierząt, które wskazywałyby na ich działanie rakotwórcze.14 Zostało to ustalone przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (IARC)15 , a ostatnio dla oleju mineralnego i wosku mikrokrystalicznego, składników petrolatum, w ostrych i przewlekłych badaniach żywieniowych na zwierzętach.11

UE i dyrektywa kosmetyczna

Dyrektywa w sprawie substancji niebezpiecznych nie stanowiła wcześniej większego problemu dla petrolatum, ponieważ z technicznego punktu widzenia nie miała zastosowania do materiałów wykorzystywanych w przemyśle kosmetycznym i farmaceutycznym. Obszary te są wyłączone, ponieważ są one regulowane przez inne agencje w UE. Podobne wyłączenie technicznie obowiązuje w USA na mocy TSCA.

Agencja UE, która reguluje kosmetyki, uznała jednak, że dyrektywa w sprawie substancji niebezpiecznych ma na celu ograniczenie narażenia społeczeństwa na substancje rakotwórcze, a niektóre materiały kosmetyczne znajdują się na tej liście. W lutym 2003 r. siódma poprawka do dyrektywy kosmetycznej16 zawierała zakaz stosowania materiałów wymienionych w CMR, które mogą znajdować się w produktach kosmetycznych. Ponownie, test FDA na obecność PNA stanowi solidną podstawę do wyłączenia rafinowanych gatunków petrolatum z listy CMR i dlatego takie petrolatum może być stosowane w kosmetykach w UE.

Choć wykazaliśmy, dlaczego petrolatum jest bezpieczne do stosowania w żywności, lekach i kosmetykach, faktem pozostaje, że nadal znajduje się na liście CMR. Jest to trudne do wyjaśnienia w przypadku produktu, który ma taką samą nazwę w USP i w Kodeksie Przepisów Federalnych. Petrolatum jest również wymienione w Międzynarodowym Słowniku Składników Kosmetycznych (INCI)17 jako właściwy termin do oznaczania składników kosmetycznych. Zarówno w UE, jak i w USA, produkty kosmetyczne muszą zawierać składniki na etykietach. Stanowi to dylemat dla firm kosmetycznych, które sprzedają swoje produkty w UE. Nawet jeśli firmy kosmetyczne rozumieją, dlaczego rafinowane petrolatum nie jest rakotwórcze, trudno byłoby wyjaśnić konsumentom, którzy mogą dowiedzieć się, że petrolatum w ich kremie do rąk jest również wymienione jako rakotwórcze.

Przyszłe wyzwanie

Wyzwaniem dla użytkowników i producentów petrolatum jest to, co zrobić z nazwą “petrolatum”. Istnieją alternatywne nazwy, takie jak “Soft Paraffin”, “Petroleum Jelly”, “Refined Petrolatum” lub “Purified Petrolatum”. Ale to nie jest prosta sprawa, aby po prostu zmienić nazwę. Termin petrolatum jest dobrze zakorzeniony w przemyśle spożywczym, farmaceutycznym i kosmetycznym. W CFR używa się petrolatum w tytułach do trzech przepisów przedstawionych w Tabeli 1 oraz w wielu innych zapisach, gdzie petrolatum jest dopuszczone do określonych zastosowań. USP posiada dwie monografie petrolatum i z tego powodu petrolatum jest udokumentowane w licznych wnioskach o leki składanych do FDA. Ponieważ petrolatum jest oficjalną nazwą w słowniku INCI, petrolatum można znaleźć nie tylko w dokumentach firm kosmetycznych, ale jest ono również wymienione na niezliczonych etykietach kosmetyków.

W niniejszym opracowaniu wykazano, że rafinowane petrolatum spełniające ustalone specyfikacje jest bezpieczne do stosowania w żywności, lekach i produktach kosmetycznych. Naszym wyzwaniem jest upewnienie się, że to przesłanie jest głośne i jasne oraz zajęcie się wszelkimi zmianami w nomenklaturze, które mogą być konieczne.

Więcej informacji na temat Penreco Petrolatum USP można znaleźć tutaj>

1. Chesebrough, Robert A., “Improvement in Products from Petroleum,” US Patent 127,568 June 4, 1872.
2. Morrison, David S., “Petrolatum: A Useful Classic,” Cosmetics & Toiletries 111(1):59, 1996.
3. The United States Pharmacopeia 26 – National Formulary 21, United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD, 2002 “Petrolatum,” str. 1441 i “White Petrolatum,” str. 1442.
4. Howard, John W.; Haenni, Edward O.; and Joe, Frank L., Jr, “An Ultraviolet Absortion Criterion for Total Polynuclear Aromatic Hydrocarbon Content of Petroleum Waxes in Food Additive Use,” Journal of the AOAC 48(2):304-315, 1965.
5. Food Chemical Codex, 5. wydanie, 1 stycznia 2004, 327.
6. Rejestr Federalny, 48. No.32, 15 lutego 1983, 6832.
7. Federal Register, 68. No. 107, June 4, 2003. 33362
8. Dyrektywa Rady 89/109/EWG z dnia 21 grudnia 1988 r. Dz.U. L 40 z 11.2.1989, str. 38 odnosząca się do materiałów i wyrobów z tworzyw sztucznych przeznaczonych do kontaktu ze środkami spożywczymi. Ostatnio zmieniona dyrektywą Komisji 2002/72/WE z dnia 6 sierpnia 2002 r. Dz.U. L 220 z 8.15.2002, str. 18, i poprawiona w Dz.U. L 39 z 13.2.2003, str. 1.
9. “Ocena toksykologiczna niektórych dodatków do żywności i zanieczyszczeń: Mineral Oils (Food-Grade), Paraffin Waxes and Microcrystalline Waxes”, Food Additives Series 35, Prepared by The Forty-Fourth Meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee of Food Additives (JECFA), 1996. Genewa: Światowa Organizacja Zdrowia.
10. SCF (1995) “Opinia w sprawie węglowodorów mineralnych i syntetycznych” (wydana dnia 22 września 1995 r.). CS/ADD/MsAd/132-Final. Bruksela, Komisja Europejska.
11. Twerdoc, Lorraine, “Food Grade White Oils and Waxes – Update on Recent Research and Regulatory Review,” NPRA 2002 Lubricants and Waxes Meeting, LW-02-130,
12. Dyrektywa Rady 76/769/EWG z dnia 27 lipca 1976 r., Dz.U. L 262 z 27.9.1976, str. 201, odnosząca się do ograniczeń we wprowadzaniu do obrotu i stosowaniu niektórych substancji i preparatów niebezpiecznych. Ostatnio zmieniona dyrektywą Komisji 2003/53/WE z dnia 18 czerwca 2003 r. Dz.U. L 178 z 17.7.2003, str. 24. Patrz również: Dyrektywa Rady 67/548/EWG z dnia 27 czerwca 1967 r. Dz.U. 196 z 16.8.1967, str. 1 odnosząca się do klasyfikacji, pakowania i etykietowania substancji niebezpiecznych. Ostatnio zmieniona dyrektywą Komisji 2001/59/WE z dnia 6 sierpnia 2001 r. Dz.U. L 225 z 21.8.2001, str. 1.
13. Normy IP dla ropy naftowej i jej produktów, Institute of Petroleum, Londyn, “Polycyclic Aromatics in Petroleum Fractions by Dimethyl Sulfoxide – Refractive Index Method”, IP 346.
14. Oser, B. L.; Oser, M.; Carson, S. and Sternberg, S. S., “Toxicologic Studies of Petrolatum in Mice and Rats”, Toxicology and Applied Pharmacology 7:382-401, 1965
15. International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs on “Mineral Oils”, Vol. 33, p. 87, 1984 and Supplement 7, p. 252, 1987. Lyon, Francja.
16. Dyrektywa Rady 76/768/EWG Dz.U. L 262 z 27.7.1976, str. 169 w sprawie zbliżenia ustawodawstw Państw Członkowskich odnoszących się do produktów kosmetycznych. Ostatnio zmieniona dyrektywą Rady 2003/15/WE z dnia 27 lutego 2003 r. Dz.U. L 66 z 11.3.2003, s. 26.
17. International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, opublikowany przez The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), wydanie dziewiąte, 2002 r.

.