Dyskusja

Stosowanie antagonistów witaminy K, takich jak warfaryna, w czasie ciąży niesie ze sobą możliwość wystąpienia wad rozwojowych płodu, zwłaszcza jeśli podawana jest w pierwszym trymestrze. Pomiędzy 6 a 12 tygodniem ciąży przezłożyskowe przenikanie warfaryny może zaburzać syntezę białek integralnych dla tworzenia kości i chrząstek u płodu, co prowadzi do dobrze zdefiniowanej embriopatii warfarynowej.1 Ponadto teratogenność warfaryny wydaje się być zależna od dawki, przy czym częstsze i poważniejsze wady rozwojowe występują, gdy do utrzymania terapeutycznego czasu protrombinowego wymagane są dawki warfaryny >5 mg/dobę.2

Embrynopatia warfaryny, znana również jako zespół warfaryny u płodu lub zespół di Sala, charakteryzuje się przede wszystkim hipoplazją nosa i nieprawidłowościami szkieletowymi, w tym krótkimi kończynami i palcami (brachydactylia) oraz stwardniałymi nasadami.34 Systematyczny przegląd danych dotyczących ciąż poddanych antykoagulacji z powodu protez zastawek serca u matki wykazał, że spośród 41 żywo urodzonych dzieci z wadami rozwojowymi po zastosowaniu warfaryny u matki, u 29 wystąpiła klasyczna hipoplazja nosa i wysklepienie nasady kości, u 4 anomalie neurologiczne (wodogłowie i trudności w nauce), u 4 rozszczep wargi i/lub podniebienia, a u kolejnych 4 izolowane anomalie jednego układu narządów.5 Chociaż istnieją liczne zgłoszone przypadki embriopatii warfarynowej, krwotok płodowy związany z matczyną warfarynizacją jest stosunkowo rzadkim zjawiskiem, którego częstość występowania może nie być przewidywalna na podstawie matczynego INR.6 -8-8 Opisywany przez nas przypadek jest fenotypowo nowy, ponieważ charakteryzował się izolowaną koagulopatią płodową i krwotokiem, prawdopodobnie odzwierciedlając kontynuowaną warfarynizację aż do porodu.

Powyższe dane ilustruje systematyczny przegląd piśmiennictwa opublikowany w 2000 roku, w którym zebrano dane z 28 opublikowanych badań (8 badań prospektywnych), obejmujących łącznie 976 kobiet w 1234 ciążach.5 Poza porównaniem powyższych trzech schematów, opisano dodatkową grupę “kontrolną”, która w czasie ciąży nie otrzymywała żadnych leków przeciwzakrzepowych (leki przeciwpłytkowe nie były uważane za antykoagulanty). Całkowity odsetek strat płodu (poronienie samoistne, poród martwego płodu i zgon noworodka) wynosił 19,6% w grupie kontrolnej (bez różnicy między osobami otrzymującymi leki przeciwpłytkowe a nieotrzymującymi żadnych leków), w porównaniu z 33,6%, gdy stosowano samą warfarynę (przypadek w 69% zgłoszonych ciąż) i 42,9%, gdy heparynę stosowano oddzielnie przez całą ciążę. Zastąpienie warfaryny heparyną w 6 tygodniu ciąży lub przed nim zmniejszyło odsetek utraty płodu do 16,3%, korzyści tej nie zaobserwowano, gdy heparyna zastąpiła warfarynę po przekroczeniu progu 6 tygodni (35,7% utraty płodu). Stosowanie samej heparyny lub wczesna konwersja w pierwszym trymestrze (≤6 tygodni) z warfaryny na heparynę całkowicie zapobiegły występowaniu wad wrodzonych. Bez konwersji (warfaryna przez cały czas), wady rozwojowe wystąpiły u 6,4%, a z konwersją po 6 tygodniach, 11,1% miało wyraźną embriopatię.

Ale wczesna konwersja z warfaryny na heparynę wydaje się przekonująco korzystna dla płodu (znacznie mniejsza utrata płodu i pozorne zniesienie embriopatii), ta korzyść jest przeważona przez zwiększone ryzyko nałożone na matkę. Ponad dwukrotnie więcej matczynych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (TEE) wystąpiło po zamianie warfaryny na heparynę w pierwszym trymestrze ciąży (3,9% vs 9,2%), a zastosowanie samej heparyny spowodowało TEE aż w 1/3 ciąż (choć grupa ta była liczbowo bardzo mała). Podobnie śmiertelność matek była dwukrotnie większa, gdy warfarynę zamieniano na heparynę w pierwszym trymestrze (odpowiednio 1,9% i 4,2%), i dramatycznie większa (15,6%) przy stosowaniu samej heparyny.

Przegląd piśmiennictwa opublikowanego w ciągu kolejnych 10 lat (4 badania były prospektywne), obejmujący 1343 ciąże (62% z nich było antykoagulowanych samą warfaryną przez cały czas), kronikarsko przedstawia bardzo podobną historię.8 Wskaźnik utraty płodu przy stosowaniu samej warfaryny wynosił 32,9% i zmniejszył się do 19,9% przy wczesnej konwersji na heparynę (38,8% przy stosowaniu samej heparyny). Wczesna konwersja na heparynę w pierwszym trymestrze lub stosowanie heparyny przez cały okres ciąży ponownie wykluczyły embriopatię związaną z warfaryną, aczkolwiek kosztem znacznie częstszych powikłań matczynych: stosowanie warfaryny przez całą ciążę wiązało się z 2,9% ryzykiem wystąpienia TEE u matki i 1,1% śmiercią matki; ryzyko to zostało w przybliżeniu podwojone po wczesnej konwersji na heparynę (odpowiednio 7.1% i 1,7%, odpowiednio) i czterokrotnie zwiększone przy wyłącznym stosowaniu heparyny przez całą ciążę (odpowiednio 13,4% i 4,7%).

Ogółem, dwa systematyczne przeglądy literatury, jeden obejmujący erę przed rokiem 2000 i drugi, pierwsze 10 lat nowego tysiąclecia, donoszą o niemal identycznych wynikach, pomimo domniemanego postępu w zakresie materiałów do produkcji zastawek protetycznych w kierunku materiałów mniej trombogennych. Chociaż niektórzy autorzy podają, że częstość występowania zespołu warfarynowego u płodu była dotychczas przeceniana, są oni w zdecydowanej mniejszości.9 Warfaryna zapewnia matkom największą korzyść tromboprofilaktyczną, ale wiąże się ze znacznym odsetkiem strat płodu i wad wrodzonych. Zamiana warfaryny na heparynę w kluczowym okresie przed 6 tygodniem ciąży zmniejsza odsetek strat płodu i zapobiega wadom wrodzonym przypisywanym warfarynie, jednak dzieje się to kosztem znacznego zwiększenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i zgonu matki, które to ryzyko jest jeszcze większe, gdy przez całą ciążę stosuje się samą heparynę (bez korzyści w postaci zmniejszenia strat płodu).

Ograniczenia danych opublikowanych do tej pory obejmują niedostatek badań prospektywnych i niekompletne informacje, zwłaszcza dotyczące sposobów heparynizacji i jej monitorowania. W nowszych badaniach odnotowano wątpliwe korzyści w zakresie niekorzystnych wyników matczynych wynikające ze stosowania heparyny drobnocząsteczkowej w dostosowanej dawce, a pozornie terapeutyczna antykoagulacja niekoniecznie chroni przed TEE w ciąży.1011 Istnieje wyraźna potrzeba dalszych dobrze zaprojektowanych badań prospektywnych w tym zakresie.

Powyższe dane podkreślają trudną sytuację kliniczną związaną z antykoagulacją w ciąży i powtarzają, że nawet przy ścisłym monitorowaniu i dobrym przestrzeganiu zaleceń częstość występowania niekorzystnych wyników u matki i płodu pozostaje duża. Populacja przyszłych matek jest złożona i niejednorodna, z wieloma zmiennymi, takimi jak położenie i rodzaj protezy zastawki, czynność serca i obecność arytmii, dlatego optymalny schemat antykoagulacji w ciąży będzie prawdopodobnie dostosowany do indywidualnych potrzeb. Wspólną cechą wszystkich przypadków jest wymóg doskonałej informacji i jasnej komunikacji między pracownikami służby zdrowia a rodzicami, co zapewni, że decyzje dotyczące ciąży w kontekście antykoagulacji u matki będą w pełni świadome.

.