Rodzice i opiekunowie często są bardzo zaniepokojeni gorączką u dzieci i często są źle poinformowani o korzystnym wpływie podwyższonej temperatury ciała (1-4). Najważniejszą kwestią w postępowaniu z gorączkującym dzieckiem jest ustalenie, jeśli to możliwe, przyczyny gorączki. Leczenie samej gorączki, aby zapewnić ulgę objawową, jest ważne, jeśli dziecko czuje się źle.
Trzy opisy przypadków odwracalnej niewydolności nerek po zastosowaniu tego połączenia sugerują teoretyczną interakcję lekową (8, 9). Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują syntezę prostaglandyn, co zmniejsza produkcję glutationu i perfuzję nerek. Metabolity oksydacyjne acetaminofenu są detoksykowane przez sprzęganie z glutationem. Dlatego też, przy jednoczesnym podawaniu, metabolity te mogą gromadzić się w rdzeniach nerek i powodować martwicę kanalików i toksyczność nerek, chociaż nigdy nie zostało to udowodnione (8). Przeprowadzono kilka badań w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa naprzemiennego stosowania tych leków przeciwgorączkowych.
W podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu (10) przeprowadzonym w Indiach wzięło udział 89 pacjentów w wieku od jednego do trzech lat, z temperaturą pachową co najmniej 38,5ºC. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania acetaminofenu w dawce 10 mg/kg, nimesulidu w dawce 1,5 mg/kg lub połączenia acetaminofenu w dawce 10 mg/kg i ibuprofenu w dawce 10 mg/kg. W każdym schemacie leki podawano trzy razy dziennie. Dzieciom podawano gąbkę, jeśli temperatura powyżej 39,5ºC utrzymywała się dłużej niż 2 h. Jeśli temperatura u dziecka nie obniżała się, podawano ibuprofen 10 mg/kg. Odczyty temperatury rejestrowano w ustalonych odstępach czasu przez pięć dni i w żadnym momencie nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w odczytach temperatury między grupami.
Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą (11) przeprowadzono u 480 izraelskich pacjentów ambulatoryjnych w wieku od 6 do 36 miesięcy, z temperaturą w odbycie co najmniej 38,4ºC. Badacze stwierdzili, że naprzemienne stosowanie acetaminofenu w dawce 12,5 mg/kg i ibuprofenu w dawce 5 mg/kg co 4 h skutkowało mniejszą liczbą dawek leków przeciwgorączkowych, mniejszą liczbą nawrotów gorączki w dniach 5 i 10 oraz mniejszą absencją w żłobku niż monoterapia ibuprofenem w dawce 5 mg/kg co 8 h lub acetaminofenem w dawce 12,5 mg/kg co 6 h (P < 0,001). Wszyscy pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymania dawki obciążającej albo acetaminofenu 25 mg/kg, albo ibuprofenu 10 mg/kg. Schematy stosowane we wszystkich trzech ramionach leczenia i stosowanie dawek obciążających różnią się od zwykłej praktyki. Co ciekawe, żaden z pacjentów nie spełniał definicji afebrylu po trzydniowym okresie leczenia. U niektórych dzieci wystąpiło łagodne, przejściowe podwyższenie testów czynnościowych wątroby lub nerek, ale nie było istotnych różnic między grupami, a wszystkie poziomy znormalizowały się w ciągu 14 dni. Zaślepienie było utrudnione przez różne odstępy między dawkami w każdej z badanych grup. Nie jest jasne, czy rodzice otrzymali instrukcje dotyczące czasu podawania leku i odczytu temperatury, co mogło wpłynąć na nieprawidłowe wyniki pomiarów temperatury. Na podstawie tych ograniczeń wyniki tego badania są nieco wątpliwe.
Niedługo potem w badaniu pilotażowym z podwójnie ślepą próbą (12) przeprowadzonym w Libanie losowo przydzielono 70 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 14 lat, u których temperatura w odbycie wynosiła co najmniej 38,8ºC, do otrzymania pojedynczej dawki ibuprofenu 10 mg/kg, a następnie 4 godziny później pojedynczej dawki acetaminofenu 15 mg/kg lub placebo. Więcej pacjentów w grupie interwencyjnej miało gorączkę 6 h po podaniu pierwszego leku (83,3% w porównaniu z 57%; P = 0,018), a czas do nawrotu gorączki był dłuższy (7,4 h w porównaniu z 5,7 h; P < 0,001). Obliczona wielkość próby nie została osiągnięta z powodu trudności w rekrutacji pacjentów. W badaniu tym nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Badanie to było obarczone poważnym błędem, ponieważ porównywano skuteczność dwóch dawek leku przeciwgorączkowego z pojedynczą dawką.
W zaślepionym, randomizowanym badaniu (13) z Wielkiej Brytanii oceniano acetaminofen w dawce 15 mg/kg, ibuprofen w dawce 5 mg/kg lub oba te leki podawane jednocześnie u 123 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 10 lat, z temperaturą tympanalną co najmniej 38ºC, zgłaszających się na oddział ratunkowy. U pacjentów, którym podawano skojarzenie, po 1 h od podania leku nastąpiło obniżenie temperatury o 0,35ºC większe niż w przypadku monoterapii acetaminofenem (P = 0,028). Było to istotne statystycznie, ale prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Nie było różnicy między kombinacją a samym ibuprofenem lub między jednym a drugim schematem leczenia.
Wady projektowe w dotychczas przeprowadzonych badaniach ograniczają wiarygodność i możliwość uogólnienia wyników. Niemniej jednak, badania konsekwentnie wykazały, że naprzemienne stosowanie acetaminofenu i ibuprofenu zapewnia niewielką lub żadną przewagę nad monoterapią. Dlatego w chwili obecnej monoterapia powinna być traktowana jako leczenie pierwszego rzutu. W niedawnej metaanalizie (14) stwierdzono, że pojedyncza dawka ibuprofenu (5 mg/kg do 10 mg/kg) jest lepsza niż pojedyncza dawka acetaminofenu (10 mg/kg do 15 mg/kg) w leczeniu gorączki. W metaanalizie tej nie uwzględniono wpływu powtarzanych dawek, które są najczęściej stosowane w praktyce ogólnej. Ponadto istnieje kilka populacji pacjentów, dla których ibuprofen nie byłby odpowiedni.
Fobia gorączkowa jest szeroko rozpowszechniona. Aż 91% opiekunów uważa, że podwyższona temperatura może mieć szkodliwe działanie, a 85% twierdzi, że obudziłoby swoje dzieci, aby podać im leki przeciwgorączkowe (1). Zalecenie stosowania dwóch leków przeciwgorączkowych może wywołać fałszywe wrażenie, że kontrolowanie gorączki przynosi korzyści kliniczne lub może zapobiec napadom gorączkowym (15,16). Dlatego reedukacja opiekunów powinna być priorytetem. W przeglądzie podobnym do naszego, Hay i wsp. (17) dostrzegli dychotomię między aktualnymi dowodami a pragnieniem klinicystów i opiekunów, aby leczyć gorączkujące dzieci. Doszli do wniosku, że chociaż nie należy rezygnować z leczenia skojarzonego u wszystkich dzieci, “należy doradzić rodzicom, aby stosowali minimalne konieczne leczenie.”
W rzadkich przypadkach, w których pacjentowi nie powiodła się monoterapia i w których może być wskazane naprzemienne stosowanie acetaminofenu i ibuprofenu, rodzice muszą otrzymać jasne instrukcje, jak stosować naprzemiennie, a pacjenci powinni być ściśle monitorowani, aby upewnić się, że są dobrze nawodnieni. Naprzemienne stosowanie leków przeciwgorączkowych należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami przewlekłymi, a czas trwania terapii powinien być ograniczony, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W zdecydowanej większości przypadków leczenie acetaminofenem lub ibuprofenem w monoterapii powinno być wystarczające do zapewnienia komfortu gorączkującym pacjentom pediatrycznym.
.