Kryteria włączenia

Dorośli pacjenci z ostrym zapaleniem trzustki przyjęci lub skierowani do ośrodka wezmą udział w badaniu. Wszystkie ostre przyjęcia są sprawdzane pod kątem potencjalnych uczestników badania. Kryteria włączenia obejmują:

1. Pacjenci w wieku powyżej 18 lat

2. Ważna świadoma zgoda

3. Rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki wymagające dwóch z trzech następujących cech:

1. I.

   ból brzucha zgodny z ostrym zapaleniem trzustki (ostry początek uporczywego, silnego, silnego bólu nadbrzusza często promieniującego do pleców)

2. II.

   aktywność lipazy w surowicy (lub aktywność amylazy) co najmniej trzykrotnie większa niż górna granica normy

3. III.

   Charakterystyczne wyniki ostrego zapalenia trzustki na tomografii komputerowej z wzmocnieniem kontrastowym (CECT), rezonansie magnetycznym (MR) lub ultrasonografii przezbrzusznej

Kryteria wykluczenia

Kryteria wykluczenia obejmują następujące elementy :

1. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat

1. Pacjenci z chorobami współistniejącymi wymagającymi długotrwałej antybiotykoterapii – np. infekcyjne zapalenie wsierdzia

2. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami odporności – np. pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności i z liczbą CD4 poniżej 200 komórek/mm3; pacjenci z neutropenią (< 500 neutrofilów/mm3)

3. pacjenci leczeni immunosupresyjnie

4. poprzednia operacja tarczycy

interwencja

Interwencja polega na zastosowaniu algorytmu opartego na prokalcytoninie w celu kierowania stosowaniem antybiotyków. Algorytm ten przedstawiono w tabeli 1. Schemat przebiegu badania przedstawiono na ryc. 1. Pacjenci będą randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymania leczenia według algorytmu lub leczenia standardowego. Randomizacja będzie stratyfikowana według drogi przyjęcia pacjenta (skierowanie bezpośrednie lub trzeciorzędowe).

Protokół ramienia interwencyjnego

Protokół ten został podsumowany na rycinie SPIRIT (ryc. 2). Pacjenci w ramieniu interwencyjnym badania są wyraźnie identyfikowani przez naklejkę próbną w dokumentacji przypadku i kardeksie leków. Podstawowa wartość PCT będzie mierzona przy przyjęciu (dzień 0) i zgodnie z algorytmem. U pacjentów przyjętych do oddziału PCT będzie rutynowo oznaczana w 4. i 7. dniu po przyjęciu do szpitala dla tych pacjentów, którzy pozostaną w szpitalu do tego czasu. Pobranie żyły do oznaczenia PCT zostanie wykonane w tym samym czasie, co pobranie żyły do rutynowych badań klinicznych krwi: do pomiaru PCT nie jest wymagane dodatkowe pobranie żyły. EQ-5DL EuroQol EQ-5D, PROCAP PROCalcitonin-based algorithm for antibiotic use in Acute Pancreatitis, SPIRIT Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials

Pacjenci, u których wystąpią objawy (w dowolnym momencie) zakażenia, zostaną poddani oznaczeniu PCT i będą postępować zgodnie z algorytmem PCT. Klinicznie objawowi pacjenci z niskim poziomem PCT nie otrzymają antybiotyków. Jeśli u pacjentów z niskim PCT utrzymują się obawy o infekcję, badanie zostanie powtórzone po 24 godzinach. Pacjenci objawowi z podwyższonym PCT otrzymają antybiotyki zgodnie z polityką antybiotykową Manchester University Foundation Trust. Algorytm PCT będzie wykorzystywany do kierowania kontynuacją i przerwaniem podawania antybiotyków. U pacjentów bezobjawowych lub objawowych z dodatnimi wynikami badań mikrobiologicznych, właściwe jest leczenie dodatnich wyników badań mikrobiologicznych antybiotykami. Pomiar PCT powinien być wykonany przed rozpoczęciem antybiotykoterapii. Pomiar PCT powinien być wykorzystany do przerwania terapii, albo po 48 h, 72 h lub 96 h, zależnie od potrzeb klinicznych. W celu uniknięcia powtarzania krótkich kursów antybiotyków, jeśli zastosowanie antybiotyków zostanie zainicjowane przez algorytm, ich stosowanie będzie kontynuowane przez co najmniej 48 h, a następnie PCT zostanie ponownie zmierzone. Jeśli w tym momencie nie ma klinicznych dowodów zakażenia, a drugi pomiar PCT jest poniżej progu, stosowanie antybiotyków zostanie przerwane. Jeśli antybiotyki zostały przepisane niezgodnie z algorytmem, ich dalsze stosowanie zostanie omówione z konsultantem chirurgiem wątrobowo-trzustkowo-żółciowym (HPB), pod którego opieką znajduje się pacjent lub z Głównym Badaczem. Po takiej rozmowie antybiotykoterapia może zostać przerwana. W sytuacjach pilnych klinicznie, do rozpoczęcia lub przerwania antybiotykoterapii może być użyty over-ride klinicysty. Wówczas klinicysta musi być albo konsultantem chirurgiem HPB albo konsultantem lekarzem intensywnej terapii, a powód przekroczenia uprawnień będzie udokumentowany. Jeśli pacjenci poddawani są zabiegom endoskopowym, radiologicznym lub chirurgicznym, które normalnie byłyby wykonywane pod osłoną profilaktyki antybiotykowej, należy je wykonywać bez pomiaru PCT. Jeśli profilaktyka zostanie połączona z terapią, wówczas zostanie uruchomiony pomiar PCT w celu jej przerwania.

Wybór progu odcięcia PCT

Tak jak w przypadku innych biomarkerów ciężkości, na przydatność PCT wpływa wybrana wartość progowa oraz czas i dokładność oznaczenia. Chociaż nie ma całkowitej zgody co do najwłaściwszej wartości odcięcia dla identyfikacji sepsy w ostrym zapaleniu trzustki, Mofidi i wsp. przedstawili metaanalizę ośmiu badań z zastosowaniem wartości odcięcia dla PCT > 0,5 ng/ml. Biorąc pod uwagę zalecenia Schuetz i wsp. dotyczące algorytmów PCT w warunkach opieki krytycznej, optymalnym progiem dla PCT w tym badaniu jest wartość 1,0 ng/ml.

Test PCT

Do ilościowego oznaczania prokalcytoniny w surowicy będzie stosowany w pełni zautomatyzowany test immunologiczny PCT Elecys® BRAHMS (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Szwajcaria).

Standardy opieki ogólnej dla wszystkich pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki

Standardowa opieka będzie zgodna z aktualnymi wytycznymi International Association of Pancreatology/American Pancreatic Association (IAP/APA) dotyczącymi opieki nad pacjentami z ostrym zapaleniem trzustki. Wszystkie aspekty opieki, z jedynym wyjątkiem stosowania antybiotyków, będą takie same dla pacjentów w obu ramionach badania. Ponieważ pomiar PCT nie jest obecnie regularnie stosowany w tym lub innych szpitalach w NHS u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki, ramię kontrolne będzie reprezentować obecny standard opieki. Nie będzie pomiaru prokalcytoniny u pacjentów przydzielonych do tego ramienia.

Wyniki

1. i)

   Pierwszorzędowa miara wyniku

Pierwszorzędową miarą wyniku będzie wynik binarny: czy stosowanie antybiotyków występuje podczas pobytu w indeksie.

1. ii)

   Podstawowe miary wyników

1. Bezpieczny nie gorszy punkt końcowy śmiertelność z wszystkich przyczyn

2. Dni stosowania antybiotyków (dla antybiotyków rozpoczętych podczas pobytu w indeksie) zdefiniowane jako dowolny dzień (okres 24-.h okres), w którym antybiotyki zostały przepisane na karcie zaleceń lekarskich pacjenta i podane

3. Infekcje kliniczne zdefiniowane zgodnie z Centers for Disease Control

4. Nowe izolaty bakterii wieloopornych (Clostridioides difficile, enterokoki oporne na wankomycynę (VRE), metycylinooporny Staphylococcus aureus (MRSA), enterobakterie wytwarzające karbapenemazę (CPE))

5. Zachorowania na bakteriemię wywołaną przez organizmy wielooporne

6. Zakażenie martwicą trzustki – definiowane jako wynik aspiracji cienkoigłowej (FNA), radiologicznych dowodów obecności gazu w wycinku okołotrzustkowym lub dodatnich posiewów mikrobiologicznych z próbek chirurgicznych lub pośmiertnych

7. Użycie interwencji radiologicznej, endoskopowej lub chirurgicznej

8. Przeżycie w ciągu 90 dni; przeżycie w czasie do zdarzenia (śmiertelność) (Kaplan-Maier)

9. Długość pobytu w szpitalu (ogółem i w podziale na poziomy opieki: poziomy opieki krytycznej II/III, opieka na oddziale)

10. Powtórne przyjęcie do szpitala w ciągu 6 tygodni od początku epizodu indeksowego

11. Śmiertelność związana z epizodem i przyczyną

12. Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza EQ-5D-5L, przy zapisie, wypisie i 90 dniach

13. Analiza kosztów (z perspektywy NHS, w tym wykorzystanie zasobów szpitalnych)

1. iii)

   Pomiar wyników

Pierwszorzędową (wyższość) miarą wyniku będzie stosowanie antybiotyków (binarny punkt końcowy: tak lub nie) podczas pobytu indeksowego. Antybiotyki przepisane przed przyjęciem do szpitala (ze szpitala kierującego lub społeczności) zostaną zarejestrowane przy przyjęciu, ale nie będą uwzględnione w pierwszorzędowym punkcie końcowym.

Wielkość próby

W oparciu o aktualne dane z audytu, 60% pacjentów przyjętych z ostrym zapaleniem trzustki otrzymuje antybiotyki. Bezwzględna zmiana w stosowaniu antybiotyków o 20% byłaby różnicą istotną klinicznie. Taki efekt interwencji zaobserwowano w innych badaniach oceniających algorytm prokalcytoninowy do kierowania stosowaniem antybiotyków. Badanie o mocy 80% i istotności 5% (dwustronnie) wymagałoby 97 pacjentów w każdym ramieniu (łącznie 194 pacjentów). Celem badania będzie rekrutacja 200 pacjentów. Zakładając śmiertelność na poziomie 3,6% na podstawie danych z audytu oddziału, wielkość próby zapewnia margines nie gorszy niż 6,6% dla miary bezpieczeństwa śmiertelności ogólnej, przy założeniu braku zmian w śmiertelności, 80% mocy i 95% CI (jednostronnie). Poprzednie randomizowane badania dotyczące stosowania algorytmu pomiaru prokalcytoniny w celu kierowania stosowaniem antybiotyków w różnych warunkach klinicznych, jak również ocena technologii medycznych nie wykazały szkodliwości tej interwencji. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono wcześniej oceny prokalcytoniny w populacji wszystkich pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki, przydatne jest uwzględnienie wtórnego wyniku bezpieczeństwa, w którym najważniejszym czynnikiem jest śmiertelność. Wybór marginesu nie gorszego niż 6,6% jest wyborem pragmatycznym, opartym na przewidywanej wielkości próby i szacowanej śmiertelności populacji wynoszącej 3,6%.

Proces uzyskiwania zgody

Ważna zgoda zostanie uzyskana dla wszystkich pacjentów. Procedury zgody będą regulowane przez Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations (2004); Schedule 1, part 5 and by The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amendment (No. 2) Regulations 2006, No. 2984 . W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie mówić lub rozumieć języka angielskiego, będą korzystać z usług tłumaczy wyznaczonych przez Trust (pliki dodatkowe 1, 2, 3, 4, 5 i 6).

Informacyjna zgoda pacjentów zdolnych do wyrażenia zgody

W przypadku kwalifikujących się pacjentów, którzy posiadają zdolność umysłową, członek zespołu badawczego podejdzie do pacjenta i przedstawi mu ustnie opis badania i jego uczestnictwo. Pacjent otrzyma pisemny arkusz informacyjny i będzie miał możliwość zadawania pytań. Po uzyskaniu odpowiedzi na pytania pacjent będzie miał wystarczająco dużo czasu na rozważenie udziału w badaniu; jeśli będzie chciał wziąć udział w badaniu, zostanie poproszony o podpisanie formularza zgody.

Procedury wyrażania zgody przez pacjentów, którzy nie są zdolni do udziału w badaniu

Ponieważ ostre zapalenie trzustki może być ciężkie, powodując zaburzenia stanu poznawczego pacjenta lub wymagając sedacji w celu ułatwienia zaawansowanego wsparcia narządowego w intensywnej terapii, niektórzy potencjalni uczestnicy nie będą zdolni do wyrażenia zgody na włączenie do badania. Tacy pacjenci nadal mogą zostać włączeni do tego badania zgodnie z następującymi procedurami. Po pierwsze, lekarz prowadzący leczenie, który nie jest członkiem zespołu badawczego, oceni zdolność potencjalnego uczestnika do wyrażenia zgody na udział w badaniu. Jeśli brak zdolności do wyrażenia zgody zostanie potwierdzony, wówczas ważną zgodę na włączenie do badania można uzyskać od przedstawiciela ustawowego pacjenta. W idealnym przypadku przedstawicielem prawnym będzie osoba, która zna pacjenta i jest w stanie ocenić, czy pacjent wyraziłby zgodę na udział w tym badaniu. Takim osobistym przedstawicielem prawnym jest zazwyczaj najbliższy krewny pacjenta lub osoba, z którą pozostawał on w istotnym związku, i która jest gotowa zaangażować się w proces wyrażania zgody w imieniu pacjenta. Jeśli osobisty przedstawiciel prawny nie jest dostępny, wówczas zgodę może wyrazić zawodowy przedstawiciel prawny pacjenta. Będzie to niezależny lekarz prowadzący leczenie, który nie jest członkiem zespołu badawczego. W przypadku gdy badacz jest także leczącym pracownikiem służby zdrowia, inny członek zespołu badawczego, niezależny od odpowiedzialności za opiekę kliniczną nad tym pacjentem, zostanie poproszony o nawiązanie kontaktu i/lub uzyskanie zgody od uczestników lub ich przedstawicieli prawnych. Pacjenci, którzy odzyskają sprawność w stopniu wystarczającym do zrozumienia wyjaśnień dotyczących badania, zostaną poproszeni o jak najszybsze wyrażenie zgody na kontynuowanie procedur badawczych lub otrzymają możliwość wycofania się z badania. Jeśli pacjent zdecyduje się wycofać z procedur badawczych, zostanie poproszony o zgodę na wykorzystanie jego danych związanych z badaniem oraz o zgodę na gromadzenie i wykorzystanie danych dotyczących wyników. W przypadku wszystkich uczestników zostaną podpisane pisemne formularze zgody, wypełnione imieniem i nazwiskiem oraz opatrzone datą przez pacjenta lub jego przedstawiciela ustawowego oraz przez badacza, który przeprowadzał rozmowę na temat zgody. Kopia podpisanego i opatrzonego datą formularza zgody zostanie przekazana pacjentowi i/lub jego przedstawicielowi prawnemu, a kolejna kopia zostanie dołączona do dokumentacji medycznej pacjenta.

Wycofanie zgody

Pacjenci mogą wycofać zgodę na udział w badaniu w dowolnym momencie po zapisaniu się do badania. Nie muszą podawać powodu, a ich opieka kliniczna pozostanie bez zmian. Pacjenci przydzieleni do ramienia prokalcytoniny nie będą nadal poddawani monitorowaniu PCT w zakresie stosowania antybiotyków po wycofaniu się z badania. Dane dostarczone do czasu wycofania zostaną zachowane do wykorzystania w analizach.

Randomizacja

Landomizacja internetowa zostanie zapewniona przez Clinical Trials Unit Uniwersytetu w Edynburgu (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). Alokacja będzie w stosunku 1:1 do opieki rutynowej lub prowadzonej zgodnie z algorytmem. Randomizacja będzie stratyfikowana według ciężkości choroby (łagodna lub umiarkowanie ciężka/ciężka) i ścieżki przyjęcia (czy pacjent ma swoje indeksowe (pierwsze) przyjęcie z ostrym zapaleniem trzustki do szpitala Manchester Royal Infirmary (bezpośrednie) lub jest przeniesiony z innego szpitala (przeniesienie trzeciorzędowe)). Do każdej warstwy zostanie zastosowany losowy blok o wielkości 4, 6 lub 8. Pacjenci przydzieleni do jednego z ramion będą identyfikowani za pomocą etykiety umieszczonej wewnątrz i na przedniej stronie opisu przypadku z etykietami kopii stosowanymi w teczkach oddziałowych.

Zbieranie danych

Zbieranie danych będzie się odbywało przy użyciu formularza opisu przypadku (CRF) i będzie obejmowało weryfikowalne źródłowo dane z dokumentacji pacjenta, w tym wyniki testu prokalcytoninowego oraz listę pierwotnych i wtórnych punktów końcowych. CRF będą zanonimizowane i nie będą zawierały informacji umożliwiających identyfikację poszczególnych pacjentów. Dane na poziomie pacjenta będą przechowywane według numerów dzienników badań przesiewowych i badań. Dane będą rejestrowane na osi czasu epizodu, w tym czas od początku objawów do przyjęcia, dni w szpitalu podstawowym dla transferów trzeciorzędowych i opóźnienie od przyjęcia do zapisania. Pacjenci, którzy zostali wypisani i ponownie przyjęci w ciągu 6 tygodni, będą traktowani jako ponowne przyjęcie do tego samego epizodu opieki, a leczenie zostanie zsumowane. Pacjenci, którzy zostali ponownie przyjęci, będą w tym samym ramieniu, w którym zostali pierwotnie przydzieleni. Ponowna hospitalizacja w innym miejscu będzie specjalnym pytaniem zadawanym podczas obserwacji (zwykle po 6 tygodniach i 90 dniach). Pacjenci wypisani, ale następnie przyjęci do innego oddziału w ciągu 6 tygodni będą mieli w miarę możliwości przejrzane karty apteczne i zsumowane zużycie antybiotyków. Proces badania i zbierania danych został zaprojektowany tak, aby był jak najmniej uciążliwy dla pacjentów. Z klinicznego punktu widzenia, 90-dniowy okres obserwacji zakończy udział pacjenta w badaniu.

Przechowywanie i przekazywanie danych

Papierowe kopie CRF będą przechowywane w zamkniętej szafce w biurze Głównego Badacza w ramach Manchester University Foundation Trust. Kopie te będą przechowywane przez 12 miesięcy po zakończeniu badania, a następnie zniszczone.

Dane będą równolegle przechowywane w chronionej hasłem bazie danych, co umożliwi bieżące monitorowanie jakości i kompletności danych. Dane te będą przechowywane na bezpiecznym komputerze stacjonarnym w biurze głównego badacza.

Zanonimizowane dane przesyłane do analizy będą przesyłane elektronicznie tylko na adresy e-mail NHS i uniwersytetu jako zanonimizowane dane chronione hasłem.

Plan analizy

Analiza kliniczna i ekonomiczna będzie zgodna z zasadami intention-to-treat, jak wyszczególniono prospektywnie w Planie analizy statystycznej. Punkty końcowe będą oceniane za pomocą odpowiedniego ogólnego modelu liniowego dostosowanego do czynników stratyfikacyjnych; dla pierwszorzędowego punktu końcowego zastosowana zostanie ogólna regresja liniowa z logitem. Brakujące wartości zostaną uwzględnione przez wielokrotną imputację, po odpowiednim zbadaniu mechanizmu braku i zgodnie z dobrą praktyką. Nierównowaga linii podstawowej szans i przestrzeganie protokołu zostaną zbadane w ramach analiz wrażliwości.

Badanie określi, czy zastosowanie algorytmu prokalcytoniny zmniejsza zużycie antybiotyków podczas ostrego zapalenia trzustki. Obecnie nie ma pewności klinicznej co do wytycznych dotyczących redukcji stosowania antybiotyków w tej grupie pacjentów, ponieważ opierają się one na dowodach pośrednich. W związku z tym wybrano projekt wyższości, z hipotezą zerową, że stosowanie antybiotyków pozostaje niezmienione przez zastosowanie algorytmu.

Śmiertelność z wszystkich przyczyn w ciągu 90 dni, ponowne przyjęcie w ciągu 6 tygodni, zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą raportowane i porównywane między dwiema grupami. Długość pobytu w szpitalu będzie raportowana i porównywana przy użyciu odpowiedniej metody (zgodnie z jej rozkładem). Inne drugorzędne wyniki będą raportowane przy użyciu odpowiednich statystyk podsumowujących.

Oczyszczanie i analiza danych będą zapewnione przez statystyka badania. Analiza będzie zgodna z zasadami intention-to-treat, przy czym pacjenci będą analizowani zgodnie z randomizacją i niezależnie od rzeczywistego użycia lub zgodności z algorytmem. Dołożone zostaną wszelkie starania, aby zachować i uwzględnić wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu. Dane będą analizowane przy użyciu najnowszej wersji programu STATA (StataCorp).

Analiza ekonomiczna będzie prowadzona z perspektywy NHS, zgodnie z zasadami i praktykami podobnymi do analizy wyników klinicznych. Analiza kosztów będzie ograniczona do działalności szpitalnej, ponieważ to ona w głównej mierze będzie determinować koszty pacjenta w okresie 90 dni. Analiza ekonomiczna wewnątrz badania będzie wykorzystywać bootstrapowane, skorygowane, dwuczynnikowe modelowanie regresji kosztów i lat życia skorygowanych o jakość (QALY), skorygowane o wyniki linii podstawowej i zmienne stratyfikacyjne. Analizy zostaną przedstawione jako płaszczyzna inkrementalnej efektywności kosztowej, jako krzywa akceptowalności efektywności kosztowej oraz jako korzyść pieniężna netto. Przedstawiona zostanie również analiza oczekiwanej wartości doskonałej informacji (EVPI). Biorąc pod uwagę ramy czasowe wynoszące 6 tygodni, dyskontowanie przyszłych kosztów i korzyści nie będzie stosowane.

Komitet Monitorowania Danych

Niezależny Komitet Monitorowania Danych (DMC) będzie pracował zgodnie z kartą DAMOCLES uzgodnioną przed rozpoczęciem badania. Przewiduje się, że w skład komitetu wejdzie niezależny przewodniczący, statystyk i rzecznik praw pacjenta. DMC rozważy przestrzeganie protokołu, wycofanie się z badania i monitorowanie bezpieczeństwa oraz wyda zalecenia dotyczące kontynuacji badania.

DMC będzie się zbierać przed rozpoczęciem badania i w odstępach 6-miesięcznych. Zalecenia dotyczące kontynuacji, modyfikacji lub zakończenia badania zostaną przedstawione w poufnym raporcie dla Komitetu Sterującego Próbą.

Komitet Sterujący Próbą

Komitet Sterujący Próbą będzie składał się z niezależnego przewodniczącego i niezależnego członka wraz z głównym badaczem, koordynatorem próby i statystykiem. Posiedzenia TSC będą odbywać się co 6 miesięcy.

Ustawienia dotyczące zarządzania

Sponsor wprowadzi ustalenia dotyczące monitorowania i nadzoru odpowiednie do potrzeb badania.

Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych

Zdarzenie niepożądane definiuje się jako “jakiekolwiek niepożądane zdarzenie medyczne, które może wystąpić podczas prowadzenia badania, niekoniecznie mające związek przyczynowy z badaną interwencją”. Zdarzeniem niepożądanym może być zatem każdy niekorzystny i niezamierzony objaw, symptom lub choroba czasowo związana z badaniem.

Wszystkie zdarzenia niepożądane będą oceniane pod kątem:

1. poważności

2. przyczynowości

3. przewidywalności

Badacz powiadomi Głównego Badacza o zdarzeniu niepożądanym. Główny badacz określi, czy jest to zdarzenie niepożądane czy poważne zdarzenie niepożądane. Wszystkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane zgodnie z Dyrektywą Europejską 2001/20/WE i zapisywane w formularzu opisu przypadku. Komitetowi Monitorowania Danych zostanie przedłożony roczny raport o bezpieczeństwie. SAE będą zgłaszane do Trustu kwartalnie za pośrednictwem poczty elektronicznej.

Zasady wstrzymania

Próba może zostać wstrzymana tymczasowo lub na stałe (po omówieniu z DMC i sponsorem) w dowolnym momencie, jeśli wystąpią następujące okoliczności:

1. jeżeli istnieją dowody na niewłaściwe prowadzenie badania zauważone przez DMC lub przez Dział Badań i Innowacji MFT

2. jeżeli istnieją dowody na daremność lub jeżeli istnieją dowody na to, że punkt końcowy bezpieczeństwa nie jest gorszy od punktu końcowego bezpieczeństwa.inferiority endpoint is not met

3. if external scientific evidence emerges to render the findings of this trial obsolete or irrelevant

Study timeline

The study opened on the 26 July 2018 and it is intended to recruit for 2 years subject to satisfactory progress assessment by the DMC and the TSC.