Związek infekcji z zawałem mięśnia sercowego

Ostry zawał mięśnia sercowego był związany z infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi i pasożytniczymi. Infekcje bakteryjne związane z MI obejmują zapalenie płuc nabyte przez społeczność, zapalenie opon mózgowych, choroby zapalne miednicy, posocznicę gronkowcową z zapaleniem opon mózgowych i zapaleniem dziąseł; 7-8% pacjentów z pneumokokowym zapaleniem płuc rozwija MI. MI jest więc istotnym powikłaniem ciężkiego zapalenia płuc. MI występuje również w powiązaniu z infekcjami o etiologii zarówno bakteryjnej, jak i wirusowej, takimi jak zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz wysiękowe zapalenie gardła. Zgłasza się go również w powiązaniu z grypą i malarią. Szczepienie przeciwko grypie wydaje się zmniejszać ryzyko MI .

Zwiększona lepkość krwi z powodu reakcji ostrej fazy jest prawdopodobnym wyjaśnieniem tych związków. W badaniu prospektywnym, wzrost lepkości krwi o jedno odchylenie standardowe podniósł względne ryzyko zdarzenia sercowo-naczyniowego o współczynnik 1,2 . Było to identyczne z ryzykiem względnym związanym ze stężeniem LDL-cholesterolu (ryzyko względne = 1,2, 95% CI: 1,07-1,35) . Stężenie fibrynogenu jest również czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. W metaanalizie sumaryczny iloraz szans dla zdarzenia sercowo-naczyniowego u osób z górnego tercyla stężenia fibrynogenu w porównaniu z najniższym wynosił 2,3 (95% CI: 1,9-2,8) .

Kilka objawów zakażenia, takich jak gorączka, tachykardia wywołana bólem i miejscowe rozszerzenie naczyń, wymaga zwiększenia rzutu serca i zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Zwiększony opór naczyniowy i obciążenie następcze serca spowodowane przez reaktanty ostrej fazy dodatkowo zwiększają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Hemokoncentracja, spowodowana zmniejszonym przyjmowaniem płynów, zwiększoną niewrażliwą utratą wody z powodu gorączki oraz obrzękiem spowodowanym zwiększoną przepuszczalnością naczyń włosowatych, zwiększa lepkość krwi, obciążenie następcze i zapotrzebowanie na tlen. Nieprawidłowości te mogą być wystarczające do wywołania niedokrwienia mięśnia sercowego i zawału w obecności istniejącej wcześniej choroby wieńcowej lub upośledzenia utlenowania w następstwie zapalenia płuc. Zwiększona lepkość krwi zwiększa również naprężenia ścinające na śródbłonku, sprzyjając pękaniu cienkiej czapeczki podatnych blaszek miażdżycowych (naprężenia ścinające = prędkość ścinania x lepkość).

Generalnie, wielkość odpowiedzi ostrej fazy koreluje z ciężkością zakażenia. Wpływ odpowiedzi ostrej fazy na lepkość krwi wyjaśnia, dlaczego ciężkość zapalenia płuc koreluje z ryzykiem MI i zwiększonym ryzykiem na początku infekcji . Zwiększona lepkość krwi związana z ciężkim zapaleniem płuc została zauważona przez Sir Williama Oslera na początku XX wieku. Przed pojawieniem się antybiotyków, terapeutyczna flebotomia, która zmniejsza lepkość krwi, była nadal rutynowo praktykowana przez niektórych lekarzy. Osler napisał: “Zatrudniamy teraz znacznie częściej niż kilka lat temu…. Krwawienie na samym początku u silnych, zdrowych osób, u których choroba rozwija się z dużą intensywnością i wysoką gorączką jest dobrą praktyką. Późno w kursie oznaczone rozszerzenie prawego serca jest wspólne wskazanie ” .

Jak wspomniano powyżej, zwiększona lepkość krwi zwiększa ryzyko zakrzepicy. Zapalenie tworzy również stan prokoagulacyjny poprzez kilka innych mechanizmów, w tym trombocytozę i zwiększone stężenie krążącego czynnika tkankowego. Ryzyko MI pozostaje podwyższone przez 10 lat po ciężkim zapaleniu płuc. Tłumaczy się to również zwiększonym ryzykiem zakrzepicy spowodowanym stanem zapalnym. Przebudowa włóknista lub “organizacja” skrzepliny muralnej prowadzi do powstania zmiany nie do odróżnienia od blaszki miażdżycowej. W tętnicy wieńcowej zmiany te będą zwiększać długoterminowe ryzyko MI.

Częstość występowania MI u hospitalizowanych pacjentów z malarią (n = 1,531) wynosiła 1,43% w porównaniu z 0,82% u wszystkich pacjentów bez malarii (n = 37,368) w jednym badaniu. Przed rozwojem niedokrwistości wyrównawczej, lepkość krwi jest zwiększona w malarii z powodu hiperfibrynogenemii, zwiększonej agregacji erytrocytów i zmniejszonej odkształcalności erytrocytów. Odkształcalność erytrocytów przy prezentacji koreluje z najniższą wartością hemoglobiny podczas późniejszej hospitalizacji, co jest zgodne z teorią, że niedokrwistość ta jest odpowiedzią na normalizację lepkości krwi (vide infra).

Plasmodium falciparum produkuje arginazę powodującą hipoargininemię, zmniejszającą biodostępność atomów azotu do syntezy tlenku azotu przez erytrocyty. Zmniejsza to odkształcalność zarówno spasożytowanych, jak i niespasożytowanych erytrocytów. Infekcja malaryczna powoduje również rozległą przebudowę błony komórkowej erytrocytów, co obniża jej potencjał zeta, sprzyjając agregacji erytrocytów. Na te zmiany patologiczne nakłada się niedrożność mikrokrążenia spowodowana sekwestracją spasożytowanych erytrocytów.

Ponieważ zwiększone ryzyko MI związane z ostrą infekcją jest spowodowane w dużej mierze przez odpowiedź immunologiczną gospodarza, przesadna odpowiedź na czynną immunizację może również zwiększać ryzyko MI. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) jest stosunkowo nową szczepionką przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, która zawiera pochodzący z drożdży rekombinowany antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B połączony z sekwencją oligodeoksynukleotydową, która wiąże się z receptorem toll-podobnym 9. Wytwarza ona seroprotekcyjne przeciwciała u 90-100% osób po dwóch szczepieniach w odstępie jednego miesiąca, w porównaniu z 70,5%-90,2% osób otrzymujących trzy dawki w ciągu sześciu miesięcy innej szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgia). Badanie fazy 3 wykazało brak równowagi w częstości występowania ostrego zapalenia wątroby u osób, które otrzymały szczepionkę Heplisav-B i Engerix-B. Ostry MI wystąpił u 0,25% z 5 587 osób, które otrzymały Heplisav-B vs. 0,04% z 2 781 osób, które otrzymały Engerix-B (ryzyko względne = 6,97, 95% CI: 0,92-52,97). W przeglądzie statystycznym przeprowadzonym przez U.S. Food and Drug Administration zauważono, że optymalnym sposobem interpretacji CI dla oceny bezpieczeństwa jest to, że górna granica ufności jest najwyższym ryzykiem względnym, które można wykluczyć dla danej wielkości próby. Mniejsze ryzyko nie zostało wykluczone. Z tego powodu prowadzone jest badanie po wprowadzeniu produktu do obrotu, oceniające występowanie ostrego zawału serca u 25 000 uczestników. Raport końcowy z tego badania ma zostać przedstawiony do 30 czerwca 2021 roku.

Koutsaimanis i Rée opisali przypadek wcześniej zdrowego 40-letniego mężczyzny bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, u którego rozpoznano ostry MI sześć dni po immunizacji na cholerę. W dniu immunizacji wystąpił u niego ból, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. W drugim i trzecim dniu po immunizacji gorączkował i odczuwał tkliwe, obrzęknięte stawy. W czwartym i piątym dniu po immunizacji cierpiał na dwa 30-minutowe epizody ciasnego bólu za mostkiem. W szóstym dniu ból za mostkiem stał się ciągły, a on sam stał się coraz bardziej zdyszany. Badanie elektrokardiograficzne ujawniło rozległy ostry przedni zawał serca. Enzymy sercowe były znacznie podwyższone. Ten przebieg kliniczny jest zgodny z rosnącym mianem IgM i zwiększoną lepkością krwi w wyniku pierwotnej odpowiedzi immunologicznej na szczepienie, której kulminacją jest MI.

Zwiększona lepkość krwi spowodowana wyraźną odpowiedzią immunologiczną jest rozsądnym wyjaśnieniem związku przyczynowego między szczepieniem a ostrym MI, który wcześniej był kwestionowany, ponieważ nie zidentyfikowano mechanizmu przyczynowego. MI spowodowany przez wyraźną odpowiedź immunologiczną na szczepienie nie jest sprzeczny z mniejszą częstością występowania MI związanego ze szczepieniem przeciwko grypie. Objawy związane z odpowiedzią immunologiczną na szczepienie przeciwko grypie są łagodniejsze niż sama grypa, a objawy grypy są ogólnie łagodniejsze u osób, które zostały zaszczepione.

Testowanie lepkości krwi jest zazwyczaj dostępne tylko w laboratoriach referencyjnych. Badanie lepkości osocza jest dostępne w szerszym zakresie, ale ma ograniczoną przydatność, ponieważ nie wykrywa udziału hematokrytu lub nieprawidłowej agregacji i odkształcalności erytrocytów. Badanie lepkości surowicy jest najbardziej użyteczną metodą wykrywania hipergammaglobulinemii i zwiększonego stężenia białka w wyniku skurczu objętościowego. Zdecydowanie najbardziej wartościowym badaniem laboratoryjnym dla określenia ryzyka MI związanego z infekcją jest wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR), który jest zastępczym markerem stężenia fibrynogenu i lepkości krwi przy niskich prędkościach ścinania. Nieoczekiwanie wysoki OB powinien ostrzec klinicystę o zwiększonym ryzyku MI. Jako ostatnie słowo na temat związku między MI a infekcją, niedawny przegląd, który nie uwzględnił lepkości krwi, stwierdził, że większość z tych MI nie może być dokładnie wyjaśniona .

Infekcja i zakrzepica żylna

Zwiększona lepkość krwi jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich . Przepływ krwi w żyłach jest powolny, dlatego lepkość krwi staje się stosunkowo wysoka (lepkość = naprężenie ścinające / prędkość ścinania). Związek pomiędzy zakażeniem a zakrzepicą żylną został przeanalizowany przez Tichelaara i wsp. Znaleźli oni przekonujące dowody na dwukrotny wzrost ryzyka zakrzepicy żylnej w następstwie zapalenia płuc, zakażenia dróg moczowych i ostrych chorób zakaźnych nieokreślonych w inny sposób. Dokonali oni również przeglądu badań, które wykazały zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy żył głębokich u osób zaszczepionych przeciwko grypie. Zakrzepica żył głębokich została również odnotowana w związku z ostrym zapaleniem kości i szpiku u dzieci. Wśród zakażeń przewlekłych, aktywna gruźlica i przewlekłe zapalenie kości były związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową lub zakrzepicą żył głębokich. Unieruchomienie może być chorobą współistniejącą, która zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ostrych i przewlekłych infekcjach, szczególnie w przewlekłym zapaleniu kości.

Dokrwistość hemolityczna spowodowana malarią

Wysoka lepkość krwi jest zwiększona w malarii przy prezentacji z powodu hiperfibrynogenemii, zwiększonej agregacji erytrocytów i zmniejszonej odkształcalności erytrocytów, jak zauważono powyżej. W badaniu przeprowadzonym wśród hospitalizowanych pacjentów z niewydolnością nerek spowodowaną malarią falciparum lepkość krwi była znacznie zwiększona przy przyjęciu i normalizowała się po powrocie do zdrowia z powodu SVRR. Towarzyszył temu spadek hematokrytu o 5,8%. Dziewięćdziesiąt procent spadku stężenia hemoglobiny wynikało z usunięcia nieparasożytniczych komórek. Tak więc klirens erytrocytów nie jest odpowiedzią na kontrolę zakażenia.

Demonstrując korzystny wpływ niedokrwistości, w niedawnym przeglądzie stwierdzono, że śmiertelność wśród dzieci i dorosłych z ciężką malarią falciparum była najniższa u osób, u których stężenie hemoglobiny wynosiło od 3,5 g/dl do 5,5 g/dl. W malarii mózgowej śmiertelność była najniższa u osób ze stężeniem hemoglobiny między 7 a 9 g/dl. SVRR powoduje również opóźnioną retikulocytozę w odpowiedzi na niedokrwistość spowodowaną malarią.

W badaniu Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST) dotyczącym terapii bolusem płynów u dzieci z ciężkimi zakażeniami, w tym malarią, śmiertelność była większa u osób z łagodną niedokrwistością, którym przetoczono płyny w porównaniu z osobami, którym ich nie przetoczono (ryzyko względne = 6,4, 95% przedział ufności: 3,1-12,9). Podobnie wykazano, że transfuzja nie przynosi żadnych korzyści lub pogarsza wyniki w hemoglobinopatiach, niedokrwistościach związanych z przewlekłą niewydolnością nerek i sepsą. Obserwacje te wskazują, że niedokrwistość może mieć korzystny wpływ na przeżycie, gdy istnieje możliwość zwiększenia lepkości krwi. Oprócz zwiększenia hematokrytu, transfuzja zwiększa lepkość krwi, ponieważ odkształcalność upakowanych RBC jest zmniejszona podczas przechowywania.

Anemia choroby przewlekłej

Zarychanski i Houston zaproponowali w 2008 roku, że niedokrwistość choroby przewlekłej jest korzystną odpowiedzią . Ẑupanić-Krmek i wsp. ponownie przeanalizowali tę teorię w 2014 roku . Zauważyli, że leczenie niedokrwistości chorób przewlekłych powinno mieć negatywny efekt, jeśli jest to odpowiedź homeostatyczna. Podali, że metaanaliza 51 badań nad lekami stymulującymi erytropoezę w chorobach nowotworowych wykazała większą śmiertelność i ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, gdy celem terapeutycznym było prawidłowe stężenie hemoglobiny w porównaniu z niższym. Zauważyli również, że badania dotyczące transfuzji u krytycznie chorych pacjentów (sepsa, zastoinowa niewydolność serca, ostre zapalenie trzustki) wykazały zwiększoną śmiertelność przy progu transfuzji wynoszącym 10 mg/dl w porównaniu z 7-8 gm/dl. Wreszcie, metaanaliza dotycząca stosowania leków stymulujących erytropoetynę w przewlekłej niewydolności nerek wykazała zwiększoną śmiertelność, zakrzepicę w obrębie shuntów tętniczo-żylnych i źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze u osób z wyższym docelowym stężeniem hemoglobiny. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zakrzepica shuntów tętniczo-żylnych i źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze są łatwo przypisywane zwiększonej lepkości krwi. Wyniki te wspierają teorię, że niedokrwistość przewlekłej choroby jest korzystną odpowiedzią, ponieważ zmniejsza systemowy opór naczyniowy, zwiększa rzut serca i poprawia perfuzję tkanek.

W przeciwieństwie do tego, przyjęta mądrość sugeruje, że niedokrwistość przewlekłej choroby jest patologiczna i powinna być leczona. Główny nurt myśli utrzymuje, że ta niedokrwistość wynika z “przeprogramowania” szpiku kostnego do produkcji komórek mieloidalnych kosztem komórek erytroidalnych lub jest odpowiedzią na sekwestrację żelaza z inwazyjnych mikroorganizmów. Te przesłanki są nieadekwatne z kilku powodów. Po pierwsze, szpik kostny w anemiach przewlekłego zapalenia jest normalny, z wyjątkiem zwiększonych zapasów żelaza. Ponadto, pojęcie “przeprogramowania” nie wyjaśnia niedokrwistości związanych z limfocytarnym zapaleniem, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, zapalenie skóry, przewlekłe odrzucenie przeszczepu, przewlekłe choroby wirusowe i niezapalne warunki, takie jak nowotwory, zastoinowa niewydolność serca i niewydolność nerek. Podobnie, sekwestracja żelaza, aby zapobiec jego wykorzystaniu przez inwazyjne mikroorganizmy jest przeciwskuteczne w wielu warunkach związanych z niedokrwistością chorób przewlekłych. Wydaje się mało prawdopodobne, że organizm zachowałby odpowiedź, która zmniejsza ewolucyjną fitness.

Te argumenty sprawiają, że jasne jest, że niedokrwistość przewlekłej choroby jest adaptacyjna, korzystna odpowiedź spowodowana przez SVRR. Interwencja w ten stan powinna być podejmowana zachowawczo i kierowana przez dane dotyczące lepkości krwi pacjenta. Zwiększona lepkość krwi, która może być spowodowana nieprawidłowym składem osocza i wieloma różnymi nieprawidłowościami erytrocytów, jest powszechną, niespecyficzną nieprawidłowością, która jest łatwo wykrywana przez receptory rozciągania lewej komory. Normalizacja lepkości krwi za pomocą SVRR zmniejsza systemowy opór naczyniowy i poprawia perfuzję tkanek. Leczenie niedokrwistości spowodowanej chorobą przewlekłą za pomocą środków stymulujących erytropoezę lub transfuzji powinno być podejmowane ostrożnie i kierowane monitorowaniem lepkości krwi.