Microsatellite instability-high (MSI-H) status to coś, co może odgrywać ogromną rolę w opcjach leczenia i wynikach pacjenta, jednak jest to obszar, który dla niektórych jest trudny do zrozumienia, chyba że jest się onkologiem.

CURE rozmawiało ze Scottem Paulsonem, M.D., onkologiem medycznym z Texas Oncology, oddziału US Oncology Network, aby wyjaśnić, czym dokładnie jest status MSI-H i jaki może mieć wpływ na niektóre nowotwory złośliwe.

W uproszczeniu, czy może Pan wyjaśnić, czym jest status MSI-H?

MSI-H to skrót od microsatellite instability-high. Jest to cecha kodowania genetycznego raka, która powoduje, że zachowuje się on i “wygląda” w określony sposób na poziomie mikroskopowym. Ze względu na wady w sposobie, w jaki DNA w komórkach nowotworowych naprawia się, tworzy on zmiany i mutacje w normalnych komórkach ciała, które w końcu mogą przekształcić się w raka. Jednak z powodu tej cechy komórki te stają się tak nienormalne, że układ odpornościowy, który jest przyzwyczajony do ochrony organizmu przed bakteriami, wirusami i innymi obcymi najeźdźcami, może rzeczywiście spojrzeć na raka i rozpoznać, że coś jest bardzo nie tak. To może wywołać normalną obronę organizmu przed najeźdźcami, aby spróbować zaatakować cancer.

Co powoduje MSI-H?

Najczęściej jest to spowodowane genetycznym brakiem pewnych białek, które, gdy działają normalnie, pomagają naprawić DNA w komórkach, gdy pęka. Gdy te białka nie są obecne, lub gdy rozpadają się z czasem, wtedy zdrowa komórka nie może się normalnie naprawić i zaczyna popełniać wiele błędów w swoim własnym kodzie genetycznym. Nagle, “instrukcja obsługi” jak normalna komórka powinna działać staje się nieprawidłowa, powodując, że komórka staje się coraz bardziej nieprawidłowa i prowadzi do nieuporządkowanego wzrostu, który jest cechą charakterystyczną raka.

Jakie są wspólne nowotwory złośliwe związane ze statusem MSI-H, i jakie jest jego znaczenie w tych nowotworach?

Rak jelita grubego (CRC) jest chorobą najczęściej kojarzoną tutaj, ale zasadniczo każdy nowotwór może być zaangażowany, tylko w zmiennych i stosunkowo niskich procentach (jednocyfrowych). Od pewnego czasu wiemy, że zachowanie MSI-H CRC różni się od tak zwanego stabilnego mikrosatelitarnie (MSS, lub nie-MSI-H) CRC. Ogólnie rzecz biorąc, wiążą się one z lepszym rokowaniem, choć nie jest to powszechne. Co najważniejsze, wiąże się to obecnie ze zmianą sposobu ich leczenia. Podczas gdy tradycyjne chemioterapeutyki są nadal często stosowane w MSI-H CRC, leki immunoterapeutyczne wpływające na interakcję z czymś, co nazywa się PD-1, czyli receptorem programowanej śmierci-1, okazały się naprawdę obiecujące w leczeniu tego typu nowotworów. Dlatego status MSI-H może radykalnie zmienić sposób leczenia nowotworów, zarówno w decyzjach o leczeniu w warunkach pooperacyjnych, jak i rodzajach stosowanych leków.

Ważne jest, aby zauważyć, że FDA zatwierdziła niektóre z tych leków immunoterapeutycznych, znanych jako inhibitory punktów kontrolnych, w leczeniu wszystkich nowotworów MSI-H, niezależnie od tego, czy pochodzą one z okrężnicy, płuc, piersi, czy jakiegokolwiek innego narządu. To naprawdę duży krok naprzód, mimo że dotyczy to tak małego odsetka guzów.

Dlaczego ważne jest badanie statusu MSI-H po postawieniu diagnozy u pacjenta?

Ponieważ jest to często związane z brakami genetycznymi, które mogą być dziedziczne, ważne jest, aby zrozumieć konsekwencje dla członków rodziny. Stwierdzenie MSI-H w nowotworze może być jednak sporadyczne, co oznacza, że nie zawsze zmienia ryzyko rozwoju tego samego rodzaju nowotworu u członka rodziny. Ważne jest, aby zrozumieć status MSI, ponieważ może on zmienić leki, których używamy. To powiedziawszy, powszechne badanie wszystkich nowotworów nie jest przyjętą praktyką, ponieważ często istnieją implikacje związane z próbą uzyskania tej informacji (innymi słowy, narażanie pacjentów na ryzyko kolejnej biopsji i koszty badania) w stosunku do jej rzadkości w wielu typach nowotworów.

Deficyty genów najczęściej odpowiedzialnych za wywoływanie nowotworów MSI-H są najczęściej związane z zespołem zwanym HNPCC lub zespołem dziedzicznego niepolipowatego raka jelita grubego. Jest on powszechnie określany jako zespół Lyncha. Istnieje wiele innych nowotworów związanych z tym zespołem, w tym rak macicy, dróg żółciowych, żołądka, trzustki, pęcherza moczowego i jelita cienkiego, wśród wielu innych.

Jak status MSI-H zmienia sposób, w jaki zespoły onkologiczne podchodzą do leczenia pacjenta?

Może on zmienić decyzje dotyczące tego, czy leczyć pacjenta chemioterapią, czy zastosować immunoterapię. Decyzje, które się za tym kryją, są w dużym stopniu zależne od indywidualnej prezentacji, dlatego ważne jest, aby nie zakładać, że istnieją uniwersalne “zasady” dotyczące sposobu leczenia tych nowotworów. Sytuacja (stadium, rodzaj nowotworu, rozległość choroby i inne problemy medyczne pacjenta) może w znacznym stopniu zmienić odpowiednie podejście.

Jak status MSI-H wpływa na układ odpornościowy, na przykład przy stosowaniu immunoterapii?

Układ odpornościowy łatwiej “rozpoznaje” te nowotwory, co oznacza, że znacznie łatwiej reagują one na falę leków immunoterapeutycznych, które ostatnio trafiły na rynek.

Czy jest coś, czego nie poruszyliśmy, a co twoim zdaniem pomogłoby pacjentom zrozumieć znaczenie MSI-H?

Myślę, że jest to złożona kwestia, która wymaga wkładu onkologa znającego implikacje takich testów, z którymi większość onkologów jest dobrze zaznajomiona. Było ogromne podekscytowanie, gdy zrozumieliśmy, jak różna jest odpowiedź tych nowotworów na leczenie, a nowe leki, takie jak inhibitory punktów kontrolnych, były dla nich przełomowe. Ale nie wszystkie nowotwory MSI-H ustępują pod wpływem leków immunoterapeutycznych lub mają lepsze rokowania, i musimy wykonać więcej pracy, by zrozumieć, dlaczego tak jest i jak to zmienić.

Dla pacjentów, zrozumiałbym, że takie odkrycie może mieć znaczące implikacje na genetykę i badania przesiewowe dla członków rodziny i może zmienić, jakie rodzaje leczenia przepisuje lekarz. Ale, jak wszystko w medycynie, każda wartość testu powinna być używana w kontekście indywidualnego pacjenta. Nowotwory są bardzo złożone i indywidualne, nie tak jak pacjenci, którzy muszą stawić im czoła!

.